「お薬手帳」から読み解く高齢者の不調―腎障害と高カルシウム血症で残せる薬はどれか
第117回医師国家試験 F問題 第49問
国試問題にチャレンジ
82歳の女性。食欲と活動性の低下を主訴に来院した。3日前から食欲が低下し，当日の朝はいつもの時間に起床できなかったため，心配した家族に連れられて受診した。お薬手帳によると，自宅近くの診療所で1年以上前からアンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬，カルシウム拮抗薬，ビスホスホネート製剤およびNSAIDの処方を受けており，1週間前からベンゾジアゼピン系睡眠薬が追加されていた。意識レベルはJCSⅠ-1から2程度。体温36.0℃。脈拍64/分，整。血圧160/96mmHg。呼吸数16/分。血液所見：赤血球350万，Hb 10.2g/dL，Ht 32％，白血球6,200，血小板22万。血液生化学所見：総蛋白6.0g/dL，アルブミン3.6g/dL，総ビリルビン0.6mg/dL，AST 30U/L，ALT 13U/L，LD 220U/L（基準120～245），ALP 83U/L（基準38～113），γ-GT 13U/L（基準8～50），尿素窒素29mg/dL，クレアチニン2.1mg/dL，血糖102mg/dL，Na 132mEq/L，K 6.0mEq/L，Cl 93mEq/L，Ca 11.5mg/dL。精査のため入院することとなった。 入院後も継続可能な薬剤はどれか。
- a.NSAID
- b.カルシウム拮抗薬
- c.ビスホスホネート製剤
- d.ベンゾジアゼピン系睡眠薬
- e.アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高齢者の食欲低下や軽い意識障害では、高カルシウム血症などの電解質異常と、ポリファーマシーによる薬剤性の有害事象を必ず考えます。本例はeGFR約18の高度腎機能低下、高カリウム血症、補正Ca約11.9mg/dLの高カルシウム血症、意識障害を伴っており、NSAIDは腎血流低下、ACE阻害薬は高カリウム血症とGFR低下、経口ビスホスホネートは腎排泄と服用条件、ベンゾジアゼピン系睡眠薬は過鎮静・せん妄の点から、いずれも中止や休薬が望まれます。カルシウム拮抗薬は主に肝代謝で腎機能による用量制限がほとんどなく、カリウムやカルシウム値にも影響しにくいため、高血圧に対して継続可能です。高カルシウム血症の原因精査と輸液による脱水補正も並行して進めます。病態の問題点を列挙し、各薬剤がそれを悪化させるかを照合する考え方は、日常診療での処方見直しの基本となります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・82歳女性。3日前からの食欲低下と、起床できないほどの活動性低下がある。意識レベルはJCS（Japan Coma Scale）Ⅰ-1〜2で、軽い意識障害がある。発熱はなく、感染症や疼痛など特定の臓器症状ははっきりしない。 ・内服薬：1年以上前からACE阻害薬、カルシウム拮抗薬、ビスホスホネート製剤、NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）。1週間前からベンゾジアゼピン系睡眠薬が加わっている。高齢者の多剤併用（ポリファーマシー）であり、薬剤による有害事象をまず疑うべき状況である。 ・腎機能：尿素窒素29mg/dL、クレアチニン2.1mg/dL。日本人向けeGFR推算式（194×Cr^-1.094×年齢^-0.287×0.739〈女性〉）で計算するとeGFRは約18mL/分/1.73m²となり、CKD（慢性腎臓病）のGFR区分G4（15〜29）に相当する高度の腎機能低下である。 ・電解質：Na 132mEq/Lの軽度低ナトリウム血症、K 6.0mEq/Lの高カリウム血症、Ca 11.5mg/dLの高カルシウム血症がある。アルブミンが4.0g/dL未満のときは補正Ca＝実測Ca＋（4−アルブミン）で補正する（Payneの式）。本例は11.5＋（4.0−3.6）＝11.9mg/dLであり、症状を起こしうる水準の高カルシウム血症である。 ・その他：Hb 10.2g/dLの軽度貧血。肝機能は正常範囲。血圧160/96mmHgと高めである。
病態の考え方
高カルシウム血症は、食欲不振・悪心・倦怠感・意識障害といった非特異的な全身症状の原因となる。また高カルシウム血症は集合管での水再吸収を妨げて尿濃縮力障害（腎性尿崩症様の多尿）を起こし、脱水を介して腎前性に腎機能を悪化させる。そこにNSAID（腎血流の維持に必要なプロスタグランジンを抑制）とACE阻害薬（輸出細動脈を拡張させ糸球体内圧を下げる）が重なると、脱水時のGFR低下が一層強くなる。高カリウム血症は、腎機能低下に加えてACE阻害薬によるアルドステロン作用の低下や、NSAIDによる低レニン性低アルドステロン状態が寄与していると考えられる。さらにベンゾジアゼピン系睡眠薬は高齢者で鎮静・せん妄・転倒を招きやすく、追加された時期（1週間前）も今回の症状の出現と近い。高カルシウム血症そのものの原因（原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、ビタミンDやカルシウム製剤・サプリメントの摂取など）は入院後に精査する必要がある。
設問の考え方
問われているのは、入院後も「継続してよい」薬剤である。高度の腎機能低下、高カリウム血症、高カルシウム血症、意識障害という4つの問題に照らして、各薬剤がそれぞれを悪化させないか、または安全に内服できるかを判断する。腎機能や電解質への影響が小さく、主に肝臓で代謝され腎機能による用量制限がほとんどないカルシウム拮抗薬は、血圧も高いことから継続が妥当である。他の4剤はいずれも本例の病態を悪化させる、あるいは安全な投与が難しいため、中止または休薬を検討すべき薬剤である。
選択肢考察
- ×a. NSAID
NSAIDはシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害し、プロスタグランジン産生を抑える。腎臓ではプロスタグランジンが輸入細動脈を拡張させて腎血流とGFRを保っており、特に脱水・高齢・CKD・ACE阻害薬併用時にはその役割が大きい。NSAIDはこの代償を失わせて急性腎障害を起こし、さらにレニン分泌の抑制を介して高カリウム血症も助長する。eGFR約18のCKD G4で高カリウム血症もある本例では中止すべきである。
- ○b. カルシウム拮抗薬
ジヒドロピリジン系などのカルシウム拮抗薬は主に肝臓（CYP3A4）で代謝され、腎機能が低下していても通常は用量調節を必要としない。血清カリウムやカルシウム値への影響もほとんどなく（名称に反して血中カルシウム濃度を変化させる薬ではない）、高カリウム血症・高カルシウム血症・腎障害のいずれも悪化させにくい。本例は血圧160/96mmHgと高値であり、降圧を続ける必要もある。したがって入院後も継続可能な薬剤である。
- ×c. ビスホスホネート製剤
ビスホスホネート製剤は腎臓から排泄されるため、高度の腎機能障害では薬剤の蓄積や腎障害の悪化が懸念され、経口薬でもクレアチニンクリアランスが低い（おおむね30〜35mL/分未満）患者には投与を避けることとされている。また経口薬は食道潰瘍などを防ぐため、起床時に多めの水で服用し30分以上横にならないという服用条件があり、意識レベルが低下している患者では守れない。高カルシウム血症の治療としてビスホスホネートの点滴が使われることはあるが、それは原因精査と腎機能を踏まえて別に判断するものであり、骨粗鬆症に対する経口薬をそのまま継続してよい状況ではない。
- ×d. ベンゾジアゼピン系睡眠薬
ベンゾジアゼピン系薬剤は高齢者で薬物の代謝・排泄が遅れて作用が遷延しやすく、日中の過鎮静、せん妄、ふらつき・転倒の原因となる。本例は追加後1週間で起床困難と軽度の意識障害が出ており、薬剤が意識障害に関与している可能性がある。代謝産物の多くは腎から排泄されるため腎機能低下も蓄積に拍車をかける。意識障害の評価を正しく行うためにも中止すべきである（長期連用例では離脱症状に注意して減量する）。
- ×e. アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬
ACE阻害薬はアンジオテンシンⅡの産生を抑え、アルドステロン分泌を低下させるため、腎臓からのカリウム排泄が減り高カリウム血症を起こしやすい。またアンジオテンシンⅡによる輸出細動脈の収縮が解除されることで糸球体内圧が下がり、脱水や腎機能低下時にはGFRがさらに低下する。K 6.0mEq/Lの高カリウム血症と高度腎機能障害がある本例では、少なくとも急性期は休薬すべきである。
高カルシウム血症の要点
・症状：食欲不振、悪心・嘔吐、便秘、多尿・口渇、脱水、倦怠感、筋力低下、意識障害（傾眠〜昏睡）。心電図ではQT短縮がみられる。 ・補正Ca：アルブミン＜4.0g/dLのとき、補正Ca＝実測Ca＋（4−アルブミン）。 ・主な原因：外来患者では原発性副甲状腺機能亢進症、入院患者では悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（PTHrP産生、骨転移、多発性骨髄腫など）が多い。そのほかビタミンD過剰、カルシウム製剤の過剰摂取（ミルク・アルカリ症候群）、サイアザイド系利尿薬、長期臥床、サルコイドーシスなど。 ・治療：まず生理食塩液などの細胞外液で脱水を補正し、尿中へのカルシウム排泄を促す。体液量が補正された後に体液過剰があればループ利尿薬（フロセミド）を併用する。サイアザイド系利尿薬は遠位尿細管でのカルシウム再吸収を増やすため避ける。中等度以上や悪性腫瘍に伴う場合はビスホスホネート製剤の点滴、即効性を期待してカルシトニンを用いる。抗RANKL抗体（デノスマブ）が用いられることもある。
CKDと薬剤
・腎排泄型の薬剤（ビスホスホネート、多くの抗菌薬、ジゴキシンなど）は腎機能に応じて減量・中止する。 ・NSAIDやRA系阻害薬（ACE阻害薬・ARB）、利尿薬は、脱水時に腎機能を急激に悪化させることがある。体調不良で飲食ができないときに一時休薬する薬（シックデイルール）として知られる。 ・高カリウム血症を起こしやすい薬剤：ACE阻害薬、ARB、抗アルドステロン薬（スピロノラクトンなど）、NSAID、ST合剤、β遮断薬、ヘパリンなど。
高齢者のポリファーマシー
高齢者は肝腎機能の低下や体内水分量の減少により薬剤の副作用が出やすい。ベンゾジアゼピン系薬剤は高齢者で特に慎重な投与を要する薬剤の代表であり、新たな症状が出たときには直近で追加・変更された薬剤をまず確認する。
POINT
・高齢者の食欲低下・意識障害では、高カルシウム血症などの電解質異常と薬剤性（ポリファーマシー）を必ず考える。 ・補正Ca＝実測Ca＋（4−アルブミン）。 ・NSAID：腎血流低下で腎障害を悪化させる。ACE阻害薬：高カリウム血症と脱水時のGFR低下。 ・経口ビスホスホネート：高度腎障害では避ける。服用後30分は横にならない必要がある。 ・ベンゾジアゼピン系薬剤：高齢者で過鎮静・せん妄・転倒の原因になる。 ・カルシウム拮抗薬：肝代謝で腎機能による用量制限がほとんどなく、電解質への影響も小さいため継続しやすい。