輸血が積もらせる鉄―抜けない患者から鉄をどう除くか

所見の整理

・75歳男性。5年前に再生不良性貧血と診断され、免疫抑制療法が無効であったため、4年前から2週ごとに赤血球輸血を受け続けている（輸血依存状態）。 ・易疲労感、脈拍100/分の頻脈、眼瞼結膜の貧血様所見、胸骨右縁第2肋間を最強点とするLevine 2/6の収縮期雑音：高度貧血による循環亢進（機能性雑音）として説明できる。 ・皮膚が暗褐色：鉄の沈着とそれに伴うメラニン増加による色素沈着を示唆する。 ・血液所見：Hb 5.8g/dL、白血球2,200（好中球8％と著減、相対的にリンパ球が多い）、血小板4.0万の汎血球減少。網赤血球0.2％と低値で、骨髄での造血不全が続いていることを示す。 ・生化学所見：AST 129U/LとLD 360U/Lの上昇、アルブミン2.8g/dLと低下。総ビリルビンは正常範囲で黄疸はない。 ・鉄代謝：血清鉄250μg/dLと高値、フェリチン2,500ng/mLと基準の20倍以上で、体内の貯蔵鉄が著明に増加している。 ・腹部単純CTでの肝実質CT値上昇：鉄のような原子番号の大きい物質が肝に沈着するとX線吸収が増し、造影しなくても肝が白く（高吸収に）写る。

診断へのプロセス

赤血球には鉄が多く含まれ（わが国の赤血球製剤は全血200mL由来を1単位とし、1単位あたり鉄約100mg、400mL由来の2単位では約200mgを含む）、輸血された鉄は能動的に体外へ排泄する経路がない。そのため長期間の輸血依存状態では鉄が肝・心・膵・内分泌臓器・皮膚などに蓄積し、臓器障害をきたす。これを輸血後鉄過剰症（続発性ヘモクロマトーシス）という。本例は輸血歴、フェリチン著増、皮膚色素沈着、CTでの肝の高吸収、肝逸脱酵素上昇がそろっており、輸血後鉄過剰症による肝障害が最も考えられる。 フェリチンが著増する疾患として、血球貪食症候群（高熱、肝脾腫、凝固異常、著明な炎症反応や可溶性IL-2受容体高値を伴う）や成人Still病（発熱、関節炎、皮疹、炎症反応高値）も挙がるが、本例は発熱がなくCRP 0.2mg/dLと炎症所見に乏しく、肝脾腫もないため否定的である。

設問の考え方

問われているのは、輸血依存の再生不良性貧血患者に生じた鉄過剰症への対応である。鉄を体外に除去する方法には瀉血と鉄キレート療法があるが、輸血がなければ貧血を維持できない患者から血液を抜くことはできない。したがって、薬剤で鉄と結合させて尿・便中に排泄させる鉄キレート療法が選択される。

ヘモクロマトーシス（鉄過剰症）の分類

・遺伝性（原発性）ヘモクロマトーシス：鉄吸収を抑えるホルモンであるヘプシジンの作用不全（HFE遺伝子変異などによる）で、腸管からの鉄吸収が過剰になる。欧米白人に多く、日本ではまれである。造血は正常なので瀉血が第一選択となる。 ・続発性ヘモクロマトーシス：大量・長期の輸血（再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、サラセミアなど）、無効造血を伴う貧血、アルコール性肝障害などに伴う。輸血後鉄過剰症では鉄キレート療法が中心となる。

ヘプシジン

肝臓で産生されるペプチドホルモンで、鉄の細胞外排出蛋白フェロポルチンを分解させることにより、小腸からの鉄吸収とマクロファージからの鉄放出を抑える。体内鉄の負の調節因子として働く。

鉄過剰による臓器障害

・肝：肝線維化、肝硬変、肝細胞癌 ・心：心筋症、心不全、不整脈（死因として重要） ・膵：糖尿病（いわゆる青銅糖尿病） ・内分泌：性腺機能低下症、甲状腺機能低下症など ・皮膚：色素沈着（暗褐色〜青銅色） ・関節：関節症

肝実質CT値が上昇する主な原因

鉄沈着（ヘモクロマトーシス、ヘモジデローシス）、アミオダロン沈着、金製剤の沈着、糖原病など。逆に脂肪肝では肝のCT値が低下する。

再生不良性貧血の治療の概略

・重症度と年齢で方針を決める。若年の重症例ではHLA一致血縁ドナーがいれば同種造血幹細胞移植を検討し、それ以外では抗胸腺細胞グロブリン（ATG）とシクロスポリンによる免疫抑制療法が中心となる。トロンボポエチン受容体作動薬（エルトロンボパグ、ロミプロスチム）も用いられる。 ・支持療法として赤血球・血小板輸血を行い、輸血が長期化すれば鉄過剰症への対策が必要になる。