アフリカ帰りの40℃―赤血球の中に潜む「輪」が告げる熱帯熱マラリア
第117回医師国家試験 D問題 第45問
国試問題にチャレンジ
45歳の男性。発熱と倦怠感を主訴に来院した。10日前にアフリカ中西部から日本に入国した。7日前から発熱，倦怠感および食欲不振が出現したため，滞在中のホテルに近い医療機関に入院した。補液，抗菌薬投与などが行われたが，発熱が持続し貧血が進行してきたため，緊急で転院となった。意識は清明。体温40.0℃。心拍数100/分，整。血圧92/60mmHg。呼吸数20/分。SpO2 98％（room air）。眼瞼結膜は貧血様で，眼球結膜に黄染を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，右肋骨弓下に肝を3cm触知する。血液所見：赤血球327万，Hb 8.9g/dL，Ht 24％，白血球9,300（桿状核好中球3％，分葉核好中球79％，単球4％，リンパ球14％），血小板15万，PT-INR 1.16（基準0.9～1.1）。血液生化学所見：総蛋白5.5g/dL，アルブミン2.1g/dL，総ビリルビン1.9mg/dL，直接ビリルビン1.0mg/dL，AST 56U/L，ALT 38U/L，LD 653U/L（基準120～245），ALP 70U/L（基準38～113），γ-GT 46U/L（基準8～50），尿素窒素18mg/dL，クレアチニン1.2mg/dL，血糖107mg/dL，Na 135mEq/L，K 3.6mEq/L，Cl 104mEq/L。CRP 21mg/dL。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を示す。 この疾患について正しいのはどれか。2つ選べ。
- a.防蚊対策が予防に有効である。
- b.原因微生物はウイルスである。
- c.飛沫感染でヒト－ヒト感染する。
- d.重症化すると多臓器不全を起こす。
- e.過去10年間に日本国内で感染した例がある。
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
サハラ以南アフリカからの帰国後に、高熱と間接ビリルビン優位の黄疸、LD上昇を伴う溶血性貧血、肝腫大がみられたら、熱帯熱マラリアを最優先で考え、末梢血ギムザ染色で赤血球内の輪状体を確認します。マラリアはPlasmodium属の原虫がハマダラカに媒介されて起こる感染症で、飛沫によるヒト－ヒト感染はなく、防蚊対策と予防内服が予防の柱です。熱帯熱マラリアでは感染赤血球が微小血管に接着して詰まるため、脳マラリア、急性腎障害、ARDS、DIC様出血傾向などの多臓器不全をきたし、診断後ただちにアーテスネートなどで治療を始める必要があります。日本では1950年代末以降、蚊を介した国内感染は報告されておらず、現在は輸入例のみで、2014年に国内感染が起きたデング熱と区別して覚えておくことが大切です。発熱患者で必ず渡航歴を確認する習慣は、見逃せば致死的となる輸入感染症から患者を守る臨床の基本です。
解答・解説
正解はa, dです
所見の整理
・渡航歴：10日前にアフリカ中西部から入国し、7日前（入国3日後）から発熱。アフリカ滞在中から帰国直後にかけて感染した輸入感染症をまず考える。 ・全身状態：体温40.0℃、心拍数100/分、血圧92/60mmHgとやや低めで、ショックに近づきつつある。意識は清明。 ・溶血を示す所見：眼瞼結膜の貧血、Hb 8.9g/dLと進行する貧血、眼球結膜黄染、総ビリルビン1.9mg/dLのうち間接ビリルビン（非抱合型）が0.9mg/dLとほぼ半分を占める、LD 653U/Lと著明な上昇。AST/ALTは軽度上昇にとどまり、肝細胞障害よりも赤血球破壊（溶血）による黄疸・LD上昇と読める。 ・その他：肝腫大（右肋骨弓下3cm）、CRP 21mg/dLの強い炎症、低アルブミン血症、クレアチニン1.2mg/dLの軽度腎機能低下、PT-INRの軽度延長、血小板は15万と正常下限付近。
鑑別診断
アフリカからの帰国後に1週間近く続く高熱では、マラリア、デング熱、腸チフス・パラチフス、急性ウイルス性肝炎（A型・B型）、レプトスピラ症、リケッチア症、アメーバ性肝膿瘍などが頻度の高い候補であり、まれではあるが黄熱やウイルス性出血熱も念頭に置く。 ・デング熱、腸チフス・パラチフスでは白血球減少を伴うことが多く、本例の白血球9,300とは合わない。 ・急性肝炎の極期にはAST/ALTが数百〜数千U/Lに達するのが普通で、本例の軽度上昇は典型的ではない。 ・溶血性貧血と黄疸、肝腫大を伴う発熱という組み合わせは、赤血球内で増殖する病原体であるマラリアに最もよく合致する。
確定診断
末梢血塗抹のMay-Giemsa染色で赤血球内に輪状体（リング状の原虫）が認められ、マラリアと確定できる。サハラ以南アフリカからの輸入例で重症化傾向（溶血の進行、血圧低下、腎機能低下など）を示していることから、熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum）が最も考えられる。熱帯熱マラリアは治療が遅れると短時間で重症化するため、診断後ただちに治療を開始すべき医学的緊急事態である。
設問の考え方
マラリアの病原体の種類（原虫）、感染経路（ハマダラカによる媒介）、重症化時の病態（多臓器不全）、日本国内での発生状況（輸入例のみ）という疫学・病態の基本を問う問題である。
選択肢考察
- ○a. 防蚊対策が予防に有効である。
マラリア原虫はハマダラカ（Anopheles属）の雌が吸血する際に、唾液腺中のスポロゾイトがヒトの体内に注入されることで感染する。したがって蚊に刺されないことが予防の基本であり、長袖・長ズボンの着用、ディートやイカリジンを含む忌避剤の使用、殺虫剤処理をした蚊帳の利用などが有効である。ハマダラカは主に夕方から夜間に吸血するため、特に夜間の対策が重要となる。流行地への渡航では、防蚊対策に加えて予防内服（アトバコン・プログアニル合剤、メフロキン、ドキシサイクリンなど）を組み合わせる。
- ×b. 原因微生物はウイルスである。
マラリアの病原体はPlasmodium属の原虫（単細胞の真核生物）であり、ウイルスではない。ヒトに感染するのは熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）、三日熱マラリア原虫（P. vivax）、四日熱マラリア原虫（P. malariae）、卵形マラリア原虫（P. ovale）、および東南アジアでサルからヒトに感染するP. knowlesiである。アフリカ帰りの発熱で鑑別に挙がる疾患のうち、ウイルスが原因なのはデング熱や黄熱などである。
- ×c. 飛沫感染でヒト－ヒト感染する。
マラリアは蚊媒介感染症であり、咳やくしゃみによる飛沫を介してヒトからヒトへうつることはない。したがって患者の隔離や飛沫予防策は不要で、標準予防策で対応する。例外的に、蚊を介さない感染経路として輸血、臓器移植、針刺し事故など血液を介する感染や、母体から胎児への経胎盤感染（先天性マラリア）があるが、いずれも飛沫感染ではない。
- ○d. 重症化すると多臓器不全を起こす。
特に熱帯熱マラリアでは、感染赤血球の表面に突起（knob）ができ、血管内皮に接着して微小血管に詰まる（細胞接着・sequestration）。これにより末梢組織の循環障害が生じ、意識障害やけいれんを伴う脳マラリア、急性腎障害、肺水腫・ARDS（急性呼吸窮迫症候群）、重症貧血、黄疸、低血糖、代謝性アシドーシス、DIC様の出血傾向、ショックなどの多臓器不全をきたし、致死的となりうる。本例でも溶血の進行、血圧低下、腎機能の軽度低下がみられ、重症化に向かう過程にあると考えられる。
- ×e. 過去10年間に日本国内で感染した例がある。
かつて日本にも三日熱マラリアの土着流行があったが、戦後に急速に減少し、1950年代末を最後に国内での蚊を介した土着感染は報告されていない。その後、輸血による感染例がまれに報告されたことはあるが、近年、少なくとも過去10年間に国内で感染した例はなく、現在届け出られているのは年間数十例程度の海外での感染（輸入例）のみである。なお国内感染が問題となった蚊媒介感染症としては、2014年に東京都内の公園を中心に約160例の国内感染が確認されたデング熱がある。
マラリアの概要
・病原体：Plasmodium属原虫。感染症法の4類感染症であり、診断した医師は7日以内に最寄りの保健所へ届け出る。 ・生活環：ハマダラカの吸血でスポロゾイトが注入される→肝細胞内で増殖（肝内期、この間は無症状）→メロゾイトが血中に出て赤血球に侵入→輪状体→栄養体→分裂体と成熟し、赤血球を破壊して再びメロゾイトを放出する（赤血球内期）。この赤血球の破壊が発熱発作と溶血性貧血の原因となる。一部は生殖母体（ガメトサイト）となり、蚊に吸われて蚊の体内で有性生殖を行う。 ・潜伏期：熱帯熱マラリアは通常7〜14日程度、三日熱・卵形マラリアは2週間〜数か月。三日熱・卵形マラリアは肝内に休眠体（ヒプノゾイト）が残り、数か月〜数年後に再発しうるため、根治にはプリマキンが必要。 ・発熱パターン：三日熱・卵形は48時間ごと、四日熱は72時間ごとの周期性発熱が古典的とされる。熱帯熱では周期性がはっきりせず、持続的・不規則な発熱になりやすい。
検査所見の特徴
溶血性貧血（間接ビリルビン優位の上昇、LD上昇、ハプトグロビン低下）、血小板減少（マラリアでは高頻度にみられる）、肝脾腫が典型的である。
診断
・末梢血のギムザ染色（May-Giemsa染色）薄層・厚層塗抹標本の鏡検が基本。厚層塗抹は原虫の検出感度が高く、薄層塗抹は原虫種の鑑別と寄生率の算定に用いる。1回の鏡検で陰性でも否定できず、時間をおいて繰り返す。 ・迅速診断キット（抗原検出）やPCR法も補助的に用いられる。 ・熱帯熱マラリアの塗抹所見：小型の輪状体が多数みられ、1つの赤血球に複数の原虫が寄生したり、赤血球辺縁に張り付くような形をとったりする。末梢血には通常、輪状体と、バナナ（三日月）状の生殖母体しか出現しない（成熟した栄養体や分裂体は微小血管に接着しているため）。
重症マラリアの指標（WHOの基準の主なもの）
意識障害・昏睡、多発するけいれん、衰弱、代謝性アシドーシス、低血糖、重症貧血、急性腎障害、黄疸、肺水腫・ARDS、出血傾向、ショック、高原虫血症（熱帯熱で寄生率がおおむね5〜10％以上）など。一つでも該当すれば重症として扱う。
治療
・重症例：アーテスネート静注が第一選択。 ・非重症の熱帯熱マラリア：アルテメテル・ルメファントリン合剤やアトバコン・プログアニル合剤の内服。 ・三日熱・卵形マラリア：赤血球内期の治療に加えてプリマキンで肝内休眠体を根絶する（投与前にG6PD欠損症の有無を確認する。欠損があると溶血を起こすため）。
主な蚊媒介感染症と媒介蚊
・マラリア：ハマダラカ ・日本脳炎：コガタアカイエカ ・デング熱、ジカウイルス感染症、チクングニア熱：ネッタイシマカ、ヒトスジシマカ ・黄熱：主にネッタイシマカ ・ウエストナイル熱：イエカ類など
渡航者の発熱で病原体の種類を整理する
・原虫：マラリア、アメーバ赤痢（赤痢アメーバ） ・細菌：腸チフス・パラチフス、細菌性赤痢、レプトスピラ症、リケッチア症、ペスト、髄膜炎菌感染症 ・ウイルス：デング熱、黄熱、A型・B型肝炎、ウイルス性出血熱
POINT
・熱帯地域からの帰国後の発熱では、まずマラリアを除外する。特にサハラ以南アフリカ帰りの発熱は熱帯熱マラリアを最優先で考える。 ・発熱＋溶血性貧血（間接ビリルビン優位の黄疸、LD上昇）＋肝脾腫＋血小板減少はマラリアを示唆する。 ・診断は末梢血ギムザ染色塗抹標本での原虫の確認（輪状体）。 ・病原体はPlasmodium属の原虫で、ハマダラカが媒介する。飛沫によるヒト－ヒト感染はない（輸血・母子感染などの血液を介した例外はある）。 ・予防は防蚊対策と予防内服。 ・熱帯熱マラリアは微小血管への感染赤血球の接着により、脳マラリア、急性腎障害、ARDS、DIC様出血傾向などの多臓器不全をきたし致死的となる。 ・現在の日本のマラリアは輸入例のみで、国内感染例は長期間報告されていない（国内感染が起きた蚊媒介感染症は2014年のデング熱）。