抗菌薬が効かない夕方の高熱―消える皮疹とフェリチンが語る成人Still病

所見の整理

・28歳女性。2週間続く咽頭痛と、夕方に39℃まで上がる発熱（1日のうちで高熱と平熱近くを行き来する弛張熱〜間欠熱のパターン）。 ・抗菌薬で改善しない → 一般的な細菌感染症は考えにくい。 ・頸部・腋窩の軽度圧痛を伴うリンパ節腫脹、肝腫大（右肋骨弓下1cm）。 ・四肢の小紅斑が発熱時に出現し解熱とともに消える → サーモンピンク疹（リウマトイド疹）を示唆する。 ・両側手関節・膝関節の腫脹 → 多関節炎。 ・白血球18,100、好中球86％ → 好中球優位の著明な白血球増多。 ・AST 162U/L、ALT 134U/L、LD高値 → 肝障害。 ・赤沈亢進、CRP 22mg/dL → 強い全身性炎症。 ・抗核抗体陰性、リウマトイド因子（RF）陰性。

診断へのプロセス

抗菌薬無効の遷延する高熱と強い炎症反応があり、鑑別の柱は①細菌以外の感染症（ウイルス感染症、感染性心内膜炎など）、②膠原病・自己炎症性疾患、③悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫）の3つである。若年女性で、咽頭痛・弛張熱・発熱時のみ出現する皮疹・関節炎・好中球優位の白血球増多・肝障害・リンパ節腫脹がそろい、自己抗体（抗核抗体、RF）が陰性という組み合わせは成人Still病（adult-onset Still's disease：AOSD）に典型的である。抗核抗体陰性は全身性エリテマトーデス（SLE）を、RF陰性は関節リウマチを考えにくくする所見でもある。 成人Still病の分類基準として広く用いられるYamaguchiの基準（1992年）に当てはめると、大項目（39℃以上の発熱が1週間以上、関節痛・関節炎、典型的皮疹、白血球10,000/μL以上かつ好中球80％以上）はすべて満たし、小項目（咽頭痛、リンパ節腫脹または脾腫、肝機能異常、RFと抗核抗体の陰性）もすべて満たす。ただし本症には特異的な診断マーカーがなく、感染症・悪性腫瘍・他のリウマチ性疾患の除外が前提となる。

設問の考え方

成人Still病を疑ったとき、診断の裏付けおよび疾患活動性の評価として次に確認すべきなのは血清フェリチンである。本症では活性化したマクロファージからフェリチンが大量に産生され、基準上限の数倍〜数十倍の著明な高値を示すことが多い。分類基準の項目には含まれないものの、本症を強く示唆する重要な所見として臨床で必ず測定される。

成人Still病の概要

・16歳以上で発症する原因不明の全身性炎症性疾患で、小児の若年性特発性関節炎（JIA）全身型と同じ疾患スペクトラムにあると考えられている。若年成人（特に20〜30歳代）の女性にやや多い。 ・病態の中心は自然免疫の過剰活性化で、IL-1β、IL-6、IL-18などの炎症性サイトカインが過剰に産生される。自己抗体は陰性であり、自己炎症性疾患としての性格をもつ。 ・主症状：弛張熱（夕方〜夜に39℃以上となり朝には解熱しやすい）、発熱に一致して出現・消退するサーモンピンク色の皮疹（体幹・四肢に多い）、関節炎、咽頭痛、リンパ節腫脹、肝脾腫。 ・検査：好中球優位の白血球増多、CRP・赤沈の著明な上昇、肝逸脱酵素の上昇、血清フェリチン著増。抗核抗体・RFは陰性。

Yamaguchiの分類基準（1992年）

大項目：①39℃以上の発熱が1週間以上続く　②関節痛（または関節炎）が2週間以上続く　③典型的な皮疹　④白血球10,000/μL以上かつ好中球80％以上 小項目：①咽頭痛　②リンパ節腫脹または脾腫　③肝機能異常　④RF陰性かつ抗核抗体陰性 大項目2つ以上を含む合計5項目以上を満たし、感染症（特に敗血症、伝染性単核球症）、悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫）、他のリウマチ性疾患（特に結節性多発動脈炎、悪性関節リウマチ）を除外して分類する。

治療と合併症

・治療の第一選択は副腎皮質ステロイドで、効果不十分やステロイド減量困難例ではメトトレキサートやシクロスポリンなどの免疫抑制薬、IL-6受容体抗体トシリズマブ（本症に保険適用あり）を用いる。 ・重篤な合併症にマクロファージ活性化症候群（MAS）と播種性血管内凝固（DIC）がある。MASでは高熱の持続とともに血球減少、フェリチンの急上昇、肝障害、高トリグリセリド血症、フィブリノゲン低下などがみられる。

フェリチンが著増する主な病態

成人Still病、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）・MAS、ヘモクロマトーシスなどの鉄過剰症、肝細胞障害、悪性腫瘍など。フェリチンは急性期蛋白でもあるため一般的な炎症でも上昇するが、成人Still病での上昇幅はそれよりはるかに大きい。