「抑えても下がらない」が決め手―先端巨大症をブドウ糖負荷で確定する

所見の整理

・53歳男性。家族にいびきを指摘されて受診した。いびきは、舌が大きくなる巨舌や咽頭・喉頭の軟部組織の肥厚による上気道の狭窄を反映しており、閉塞性睡眠時無呼吸の存在も疑われる。 ・久しぶりに会った友人に「鼻が大きくなり顔つきが変わった」と言われている。毎日顔を合わせる家族や本人は緩やかな変化に気づきにくく、久しぶりに会う人や昔の写真との比較で気づかれるのが典型である。鼻・口唇の肥大、眉弓部の突出、下顎の突出（反対咬合）などからなる先端巨大症様顔貌を示唆する。 ・靴が窮屈になってきた（足の軟部組織と骨の肥大。指輪がきつくなる、手袋のサイズが大きくなるなども同じ意味をもつ）。 ・2年前に手根管症候群の手術歴がある。手関節部の軟部組織が増生して正中神経を圧迫するためで、先端巨大症の合併症として知られる。 ・血圧156/90mmHgの高血圧、空腹時血糖126mg/dL（糖尿病型の値）、総コレステロール254mg/dL・トリグリセリド216mg/dLの脂質異常症がある。成長ホルモン（GH）はインスリン抵抗性を高め（抗インスリン作用）、ナトリウムの再吸収を促すため、耐糖能異常や高血圧を来しやすい。 ・ALP 256U/Lと高値である。GHとインスリン様成長因子-1（IGF-1）は骨形成を促進するため、骨型ALPが上昇しうる。

診断へのプロセス

顔貌の変化、手足の肥大、いびき（巨舌）、手根管症候群に、高血圧・耐糖能異常・脂質異常症という代謝合併症が加わっており、成人のGH過剰症である先端巨大症が強く疑われる。原因の大部分はGH産生下垂体腺腫である。「顔つきの変化」からはCushing症候群も想起しうるが、Cushing症候群では満月様顔貌・中心性肥満・皮膚線条など体幹中心の変化が主体で、本例のように手足や鼻といった末端部が大きくなることはない。

設問の考え方

先端巨大症の確定診断には「GHが過剰に分泌され、しかも生理的な抑制がかからない」ことを示す必要がある。GHは拍動性に分泌され、ストレスや睡眠でも変動するため、随時の1回測定だけでは過剰かどうか判断しにくい。そこで、GHの分泌を抑制する刺激である血糖上昇を与え、それでもGHが下がらないことを確かめる。これが75g経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）である。あわせてGHの作用を反映し日内変動の少ない血中IGF-1（ソマトメジンC）の高値（年齢・性別基準値を超える）を確認し、下垂体MRIで腺腫を検索する。他の選択肢は、分泌不全（機能低下）を調べる刺激試験や、別の内分泌疾患・膵機能の検査である。

先端巨大症の概要

骨端線が閉鎖した成人でGHが過剰に分泌され、IGF-1を介して骨・軟部組織・臓器が肥大する疾患である。骨端線閉鎖前に発症すると身長が過度に伸び、下垂体性巨人症となる。原因の大部分は下垂体のGH産生腺腫で、まれに異所性GHRH産生腫瘍などがある。進行が緩徐なため、発症から診断まで長い年月を要することが多い。

主な症候

・顔貌の変化：眉弓部の膨隆、鼻・口唇の肥大、下顎の突出、巨舌、歯間の開大 ・四肢末端の肥大：手足の容積増大（靴・指輪・手袋のサイズが合わなくなる） ・その他：発汗過多、頭痛、手根管症候群、関節痛（変形性関節症）、いびき・睡眠時無呼吸、声の変化 ・腫瘍による局所症状：視交叉の圧迫による両耳側半盲、他の下垂体前葉ホルモンの分泌低下 ・合併症：糖尿病・耐糖能異常、高血圧、脂質異常症、心肥大・心筋症、大腸ポリープ・大腸癌、甲状腺腫。心血管合併症などにより生命予後が悪化するため、早期診断・治療が重要である。

診断（わが国の診断の手引きの骨子）

・主症候：手足の容積増大、先端巨大症様顔貌、巨大舌 ・検査所見：①GH分泌の過剰（75g OGTTでGHが正常域まで抑制されない）、②血中IGF-1が年齢・性別の基準範囲を超えて高値、③MRIなどの画像で下垂体腺腫を認める ・参考となる所見として、TRHやLHRH（GnRH）投与でGHが上昇する奇異性反応、ドパミン作動薬投与でGHが低下する奇異性反応、尿中GH高値などがある。

治療

第一選択は経蝶形骨洞下垂体腺腫摘出術（内視鏡下または顕微鏡下）である。手術で治癒しない場合や手術困難例では、ソマトスタチンアナログ（オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド）、GH受容体拮抗薬（ペグビソマント）、ドパミン作動薬（カベルゴリン）などの薬物療法、放射線療法（定位放射線治療など）を組み合わせる。治療効果はGHとIGF-1の正常化を指標に判定する。

内分泌負荷試験の原則

ホルモンの「過剰」を疑うときは、本来分泌を抑えるはずの刺激を与えても抑制されないことを確かめる「抑制試験」を行う（GH過剰→ブドウ糖負荷、コルチゾール過剰→デキサメタゾン抑制）。ホルモンの「不足」を疑うときは、分泌を促す刺激に反応しないことを確かめる「刺激試験」を行う（GH不足→インスリン低血糖、GHRP-2、アルギニン、グルカゴンなどによる負荷）。