乳汁漏出と無月経、犯人は薬か腫瘍か甲状腺か―高プロラクチン血症の原因を漏れなく探す

所見の整理

・28歳女性、3か月続く無月経と、2週間前に気付いた乳汁分泌 ・妊娠歴がない（産褥期・授乳期の生理的乳汁分泌ではない）のに乳汁漏出を認める ・2年前からうつ症状に対して精神科で内服治療中 ・血中プロラクチン〈PRL〉80 ng/mL（基準15以下）と明らかな高値 ・眼球運動障害なし、項部硬直なし、甲状腺腫なし、浮腫なし

診断へのプロセス

乳汁漏出と無月経の組み合わせは「乳汁漏出無月経症候群」と呼ばれ、まず高プロラクチン血症を考える。本例ではPRL高値が確認されており、高プロラクチン血症による続発性無月経（PRLが視床下部のゴナドトロピン放出ホルモン〈GnRH〉のパルス状分泌を抑えるため、LH・FSHが低下して排卵が止まる）と判断できる。 高プロラクチン血症は「原因を突き止める」ことが診療の中心であり、主な原因は次の4群に整理できる。 ①生理的：妊娠、授乳、乳頭刺激、ストレス、睡眠など ②薬剤性：抗精神病薬、抗うつ薬、制吐薬（メトクロプラミド、ドンペリドン）、H2受容体拮抗薬、降圧薬（メチルドパ、ベラパミル）、エストロゲン製剤など ③原発性甲状腺機能低下症：TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）の増加がPRL分泌を刺激する ④視床下部・下垂体疾患：プロラクチノーマ（PRL産生下垂体腺腫）、非機能性腺腫や頭蓋咽頭腫などによる下垂体茎の圧迫（ドパミンが下垂体に届かなくなる）、視床下部病変など 本例は向精神薬を2年間内服しているため、②薬剤性の可能性がまず念頭に浮かぶ。ただし、薬剤性と決めつけず、③甲状腺機能低下症と④下垂体病変を並行して除外する必要がある。PRL 80 ng/mLという値は薬剤性でも下垂体腺腫でも取り得る範囲であり、値のみで両者を区別することはできない。

設問への考え方

「次に行う対応」として、高プロラクチン血症の原因検索に直結するものを選ぶ。すなわち、薬剤の確認（内服歴）、甲状腺機能の評価（甲状腺ホルモン測定）、下垂体病変の画像検索（下垂体MRI）の3つである。髄液検査や副甲状腺ホルモンは本病態の鑑別に関係しない。

プロラクチン分泌の調節

・PRLは下垂体前葉のPRL産生細胞から分泌される。下垂体前葉ホルモンの中で唯一、視床下部から主に「抑制性」の調節を受けており、その抑制因子はドパミン（D2受容体を介する）である。 ・分泌促進因子：TRH、エストロゲン、セロトニン、オキシトシン、血管作動性腸管ペプチド〈VIP〉、乳頭刺激、ストレス、睡眠など。 ・このため、ドパミンの作用を弱める薬剤、ドパミンの輸送路である下垂体茎の障害、TRHの増加はいずれもPRLを上昇させる。

高プロラクチン血症の症状

・女性：無月経・稀発月経、無排卵、不妊、乳汁漏出 ・男性：性欲低下、勃起障害、女性化乳房（男性では症状が乏しく、巨大腺腫で発見されることが多い） ・長期の低エストロゲン状態による骨密度低下 ・腺腫が大きい場合：頭痛、視野障害（両耳側半盲）

薬剤性高プロラクチン血症の主な原因薬

・抗精神病薬：スルピリド、リスペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジンなど（アリピプラゾールは部分作動薬のためPRLを上げにくい） ・抗うつ薬：三環系抗うつ薬、SSRIなど ・消化器用薬：メトクロプラミド、ドンペリドン、H2受容体拮抗薬（シメチジンなど） ・降圧薬：メチルドパ、レセルピン、ベラパミル ・エストロゲン製剤（経口避妊薬を含む）

高プロラクチン血症の診療の流れ

1. 妊娠の否定（妊娠反応） 2. 薬剤歴の確認 3. 甲状腺機能（TSH、FT4）の評価 4. 腎機能の確認（慢性腎臓病ではPRLのクリアランスが低下して上昇する） 5. 下垂体MRI 6. マクロプロラクチン血症（PRLが抗体と結合した大分子型で、生物活性が低い）にも注意する。症状に乏しいのにPRLが高い場合に疑う。

治療

・プロラクチノーマ：腫瘍の大きさにかかわらずドパミン作動薬（カベルゴリン、ブロモクリプチン）による薬物療法が第一選択で、PRLの低下と腫瘍の縮小が期待できる。薬物抵抗性や不耐容の場合などに経蝶形骨洞手術を考慮する。 ・薬剤性：原因薬の減量・中止・変更。精神疾患の治療上中止できない場合は、エストロゲン補充などで低エストロゲン状態に対処することもある。 ・甲状腺機能低下症：甲状腺ホルモン（レボチロキシン）補充によりPRLも正常化する。