無月経と悪化する頭痛―プロラクチン高値が指し示す「頭の中」
第118回医師国家試験 D問題 第18問
国試問題にチャレンジ
32歳の女性（0妊0産）。無月経を主訴に来院した。初経は13歳。月経周期は順調であったが，29歳から月経不順があり，31歳から無月経となり産婦人科を受診した。6か月前から頭痛を自覚し，2か月前から頭痛の頻度と強さが増加した。身長165cm，体重55kg。体温36.3℃。脈拍64/分，整。血圧120/67 mmHg。呼吸数18/分。乳房は発達している。外性器は女性型で，陰毛・腋毛を認める。血液所見：赤血球350万，Hb 12.1g/dL，Ht 33％，白血球3,700，血小板31万。血液生化学所見：TSH 2.3μU/mL（基準0.2～4.0），プロラクチン125ng/mL（基準15以下），hCG＜0.5IU/L（基準1.0以下）。経腟超音波検査で子宮の大きさは正常だが子宮内膜は薄い。卵巣は正常大で，内部に小卵胞を認める。 次に行うべき画像検査はどれか。
- a.腹部CT
- b.FDG-PET
- c.下垂体MRI
- d.マンモグラフィ
- e.甲状腺超音波検査
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
続発性無月経では、まず妊娠を除外し、プロラクチン・TSH・ゴナドトロピンなどで原因を絞り込みます。高プロラクチン血症はGnRHのパルス状分泌を抑えて低ゴナドトロピン・低エストロゲン状態を招き、薄い子宮内膜と無排卵をもたらします。原因として薬剤性や甲状腺機能低下症、腎不全を除外しつつ、進行する頭痛を伴う場合はプロラクチノーマなどのトルコ鞍部腫瘍を疑い、造影ダイナミックを含む下垂体MRIで大きさや視交叉・海綿静脈洞への進展を評価します。プロラクチノーマの治療はカベルゴリンなどのドパミン作動薬が第一選択で、鞍上部進展があれば視野評価も必要です。ホルモン異常から病変の場所を推定し、最適な画像検査を選ぶ流れは、内分泌疾患の診療全般に通じる基本的な考え方です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・32歳、未経妊の女性。13歳で初経を迎え、以後は周期的に月経があったが、29歳ころから不順となり、31歳以降は月経が止まっている。いったん確立した月経が3か月以上停止した状態であり、続発性無月経にあたる。 ・半年前から頭痛があり、ここ2か月で回数も強さも増している。進行性の頭痛は頭蓋内に占拠性病変があることを疑わせる。 ・身長165cm、体重55kgでBMIは約20と標準的である。体重減少や過度の運動・やせに伴う視床下部性無月経を示唆する情報はない。 ・乳房発達、女性型外性器、陰毛・腋毛はいずれも正常で、二次性徴は完成している。性分化異常や原発性無月経を考える必要はない。 ・hCG〈ヒト絨毛性ゴナドトロピン〉は検出感度未満で、妊娠は否定される。 ・TSH〈甲状腺刺激ホルモン〉は2.3μU/mLと基準範囲内で、原発性甲状腺機能低下症は否定的である。 ・プロラクチン（PRL）は125ng/mLと基準（15ng/mL以下）の約8倍に上昇している。 ・経腟超音波では子宮内膜が薄く、卵巣には小卵胞があるのみで主席卵胞の発育はない。内膜の厚さはエストロゲン作用を反映するため、低エストロゲン状態・無排卵が考えられる。
診断へのプロセス
妊娠を除外したうえで続発性無月経の原因を考える。本例ではプロラクチンが明らかに高く、高プロラクチン血症による無月経（無月経・乳汁漏出症候群の範疇）が最も考えやすい。高プロラクチンは視床下部からのGnRH〈ゴナドトロピン放出ホルモン〉のパルス状分泌を抑えるため、LH・FSHの分泌が低下し、卵胞が育たず、エストロゲンが下がって内膜が薄くなる。超音波所見はこの機序と一致する。 高プロラクチン血症の原因には、プロラクチン産生下垂体腺腫（プロラクチノーマ）、下垂体茎を圧迫する腫瘍などによる茎圧迫（stalk effect）、ドパミン拮抗作用をもつ薬剤（抗精神病薬、スルピリド、メトクロプラミドなど）、原発性甲状腺機能低下症（TRH〈甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン〉の増加がPRL分泌も刺激する）、腎不全、胸壁刺激などがある。TSHが正常であることから甲状腺機能低下症による二次性の上昇は否定的であり、また同じ下垂体前葉ホルモンであるTSHが保たれていることから下垂体全体が広く障害されている状況でもないと推測される。さらに、悪化していく頭痛がある点から下垂体近傍の腫瘍性病変が強く疑われる。
設問の考え方
したがって、次に行うべき画像検査は、トルコ鞍部の腫瘍の有無・大きさ・周囲（視交叉、海綿静脈洞）への進展を評価できる検査、すなわち下垂体のMRIである。実臨床では並行して服薬歴の確認も必須である。
選択肢考察
- ×a. 腹部CT
疑われる病変は頭蓋内（トルコ鞍部）であり、腹部を撮像しても診断には寄与しない。副腎や卵巣のアンドロゲン産生腫瘍などを疑う場合には腹部画像が検討されるが、本例には多毛・男性化などのアンドロゲン過剰を示す所見はなく、卵巣も超音波で正常大である。
- ×b. FDG-PET
FDG-PET（18F-フルオロデオキシグルコースを用いた陽電子放射断層撮影）は糖代謝が亢進した組織を描出する検査で、主に悪性腫瘍の病期診断や転移・再発検索、原発巣不明癌の検索などに用いる。本例で疑うのは良性腫瘍であるプロラクチノーマであり、また脳は生理的にFDGを強く取り込むため下垂体の小病変の評価には適さない。最初に行う画像検査ではない。
- ○c. 下垂体MRI
高プロラクチン血症に進行性の頭痛を伴っており、プロラクチノーマなどのトルコ鞍部腫瘍を確認する必要がある。下垂体の評価にはMRIが第一選択で、ガドリニウム造影ダイナミック撮像を加えると、正常下垂体よりも造影が遅れる微小腺腫（10mm未満）も検出しやすい。腫瘍の大きさ、鞍上部への進展と視交叉圧迫、海綿静脈洞浸潤の有無が分かり、治療方針（ドパミン作動薬による薬物療法か手術か）や視野検査の必要性の判断にも直結する。CTに比べて軟部組織のコントラストが高く、骨によるアーチファクトも少ない点で優れる。
- ×d. マンモグラフィ
マンモグラフィは乳癌の検診・診断に用いる乳房X線撮影である。高プロラクチン血症では乳汁漏出がみられることがあるが、これは乳腺がプロラクチンに反応した生理的な現象であり、乳房の腫瘤性病変を示すものではない。本例では乳房に異常所見の記載もなく、適応はない。
- ×e. 甲状腺超音波検査
原発性甲状腺機能低下症ではTRHの増加によりプロラクチンが上昇しうるため、高プロラクチン血症の鑑別として甲状腺機能の確認は重要である。しかし本例のTSHは基準範囲内で甲状腺機能異常は否定的であり、甲状腺の形態を調べる超音波検査を行う根拠はない。
続発性無月経の鑑別の進め方
1. まず妊娠を除外する（hCG測定）。 2. 内分泌検査：PRL、TSH・FT4、LH・FSH、エストラジオール、必要に応じてテストステロン。 ・PRL高値 → 薬剤性、甲状腺機能低下症、腎不全などを除外し、下垂体MRIで腫瘍を検索する。 ・FSH高値 → 卵巣性無月経（早発卵巣不全など）。 ・LH高値（LH＞FSH）、アンドロゲン過剰、卵巣の多数の小卵胞 → 多嚢胞性卵巣症候群。 ・LH・FSHが低〜正常 → 視床下部性（体重減少、過度の運動、ストレスなど）や下垂体性。 3. ゲスターゲン試験・エストロゲン-ゲスターゲン試験で第1度・第2度無月経、子宮性無月経を区別する。
プロラクチノーマ
・機能性下垂体腺腫のなかで最も頻度が高い。女性では無月経・乳汁漏出・不妊で、男性では性欲低下や勃起障害で見つかることが多く、男性は症状に気づきにくいため大きな腺腫（10mm以上のマクロ腺腫）で発見されやすい。 ・腫瘍が大きくなると頭痛や、視交叉の圧迫による両耳側半盲などの視野障害をきたす。 ・一般にPRLの値は腫瘍の大きさと相関し、著明高値（目安としておおむね200ng/mL超）ではプロラクチノーマの可能性が高い。一方、非機能性腺腫など他の鞍部腫瘍による茎圧迫ではドパミンによる抑制が途絶えて軽度〜中等度の上昇にとどまることが多い。 ・治療の第一選択はカベルゴリンなどのドパミン作動薬による薬物療法で、腫瘍縮小とPRL正常化、月経回復が多くの例で得られる。薬剤抵抗性・不耐容例などでは経鼻的下垂体手術を検討する。
高プロラクチン血症で無月経になる機序
プロラクチンは視床下部のキスペプチンニューロンやGnRHニューロンを抑制し、GnRHのパルス状分泌を低下させる。その結果、LH・FSHが低下し、卵胞発育不全・無排卵・低エストロゲンとなる。
POINT
・続発性無月経はまず妊娠を除外し、次にPRL・TSH・ゴナドトロピンで原因を絞り込む。 ・高プロラクチン血症の原因：プロラクチノーマ、茎圧迫、薬剤性（ドパミン拮抗薬）、原発性甲状腺機能低下症、腎不全など。 ・TSH正常なら甲状腺機能低下症による高PRLは否定的。 ・高PRL＋進行する頭痛 → 下垂体腫瘍を疑い、下垂体MRI（造影ダイナミック）を行う。 ・プロラクチノーマの治療第一選択はドパミン作動薬（カベルゴリン）。