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繰り返す潰瘍の裏に3つのP―多発性内分泌腫瘍症1型とガストリノーマ

第116回医師国家試験 A問題 第43問

国試問題にチャレンジ

第116回 A問題 第43問

28歳の男性。心窩部痛を主訴に来院した。2週間前から空腹時に軽度の心窩部痛を自覚していたが，昨日から増悪するため受診した。20歳から十二指腸潰瘍で繰り返し薬物治療を受けている。25歳時に下垂体腺腫摘出術を受けている。身長176cm，体重64kg。体温36.2℃。脈拍96/分，整。血圧98/62mmHg。腹部は平坦，軟で，上腹部に軽度の圧痛を認める。直腸指診で黒色便の付着を認める。血液所見：赤血球360万，Hb 11.5g/dL，Ht 36％，白血球8,800，血小板29万。血液生化学所見：総蛋白6.9g/dL，アルブミン3.6g/dL，ALP 192U/L（基準38～113），尿素窒素20mg/dL，クレアチニン0.8mg/dL，Ca 11.6 mg/dL，P 2.2mg/dL。上部消化管内視鏡検査で多発胃潰瘍および十二指腸潰瘍を認めた。頸部超音波検査で甲状腺背側に径0.5cmの腫瘤を認めた。腹部造影CT動脈相で膵体部に強く造影される径1cmの腫瘤を認めた。 　この患者で上昇していると考えられるホルモンはどれか。

  1. a.TSH
  2. b.ACTH
  3. c.ガストリン
  4. d.カテコラミン
  5. e.テストステロン
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は消化性潰瘍の問題に見えて、実は内分泌の全体像を組み立てる問題だ。着眼点は2つ。若いのに潰瘍を何度も繰り返し、しかも多発しているのはなぜか。そして、既往歴・血液検査・画像に散らばった「内分泌臓器の異常」をどう一本につなげるか。
医学生医学生
潰瘍といえばHelicobacter pyloriかNSAIDsだと思ってしまいますが、それでは説明しにくいということですか。
ドクタードクター
その通り。消化性潰瘍の大半はその2つで説明できるけれど、若年発症で治療しても再発し、胃にも十二指腸にも多発するとなると、胃酸が異常に出続ける基礎疾患を疑う必要がある。ではまず血液検査。カルシウムをどう読む？
医学生医学生
Caが少し高めですね。でもアルブミンも低めなので、補正すると…4からアルブミンを引いた分を足して、12.0mg/dLくらいでしょうか。
ドクタードクター
正確だね。補正Caで12を超える明らかな高カルシウム血症だ。そこに低リン血症とALP高値が並んでいる。この組み合わせが示すものは？
医学生医学生
CBTの勉強でよく出た、PTHの作用ですね。腎でリンの再吸収を抑えて、骨代謝を亢進させる。原発性副甲状腺機能亢進症だと思います。
ドクタードクター
そう。そして頸部超音波で甲状腺の背側に小さな腫瘤がある。位置的に副甲状腺の腫瘍や過形成に合致するね。次に膵臓の腫瘤。造影CTの動脈相で強く染まるのはどういう意味だろう。
医学生医学生
血流が豊富な腫瘍ということなので、膵癌よりは神経内分泌腫瘍を考えます。膵癌は乏血性で造影されにくいと放射線科の講義で習いました。
ドクタードクター
よく覚えているね。さらに若い頃に下垂体腺腫の手術歴がある。副甲状腺、膵、下垂体。これで何がそろった？
医学生医学生
3つのP、多発性内分泌腫瘍症1型ですね！
ドクタードクター
正解。MEN1は腫瘍抑制遺伝子MEN1、つまりmeninの変異による常染色体顕性遺伝の症候群だ。では、膵腫瘍がどのホルモンを出しているかが本題。潰瘍との関係から考えてみよう。
医学生医学生
胃酸を過剰に出させるホルモンなので、ガストリンです。ガストリノーマでZollinger-Ellison症候群になっている、ということですね。
ドクタードクター
その通り。ガストリンは壁細胞からの胃酸分泌を強く刺激し、壁細胞やECL細胞を増やす作用もあるから、酸が持続的に大量に出る。結果として難治性・多発性・再発性の潰瘍が起こり、酸で膵酵素が失活して下痢を伴うこともある。MEN1の膵・消化管内分泌腫瘍で機能性のものとして最も多いのがガストリノーマなんだ。ちなみに高カルシウム血症もガストリンや胃酸の分泌を促すから、副甲状腺の病変は潰瘍を悪化させる方向に働く。
医学生医学生
では、ほかのホルモンも確認させてください。下垂体腺腫があったので、ACTHやTSHが上がっている可能性はないんでしょうか。
ドクタードクター
いい疑問だ。ただ、MEN1の下垂体腺腫で最も多いのはプロラクチン産生腺腫で、GH産生や非機能性が続く。ACTH産生やTSH産生はまれだし、そもそも腺腫はすでに摘出されている。ACTH過剰なら満月様顔貌や中心性肥満、高血圧があるはずだけど、この人は痩せ型で血圧はむしろ低め。TSHについても甲状腺機能異常を示す症状はない。
医学生医学生
カテコラミンは褐色細胞腫ですよね。これは確かMENでも出てきたような…。
ドクタードクター
そこは混同しやすいポイントだね。褐色細胞腫はMEN2、つまりRET遺伝子の機能獲得型変異で起こる病型の構成病変で、甲状腺髄様癌と組み合わさる。MEN1ではない。しかも血圧は低めで、副腎腫瘤の記載もない。テストステロンも、Leydig細胞腫瘍や先天性副腎過形成などで上がるけれど、MEN1とは関係がなく、男性化徴候などの所見もない。
医学生医学生
MEN1は副甲状腺・膵・下垂体、MEN2は髄様癌と褐色細胞腫、と分けて覚えればいいですね。
ドクタードクター
そう。MEN2Aは副甲状腺機能亢進症も伴い、MEN2Bは粘膜神経腫とMarfan症候群様体型が特徴だ。発展として押さえてほしいのは、MEN1のガストリノーマは実は十二指腸粘膜下に小さく多発することが多く、散発例より多発性で悪性のこともある点。診断には空腹時ガストリン高値と胃酸分泌亢進を確認する。萎縮性胃炎やPPI内服でもガストリンは高くなるから、そこの区別が大切だ。セクレチン負荷でガストリンが逆説的に上昇するのも診断の手がかりになる。
医学生医学生
消化器内科の実習で、PPIを飲んでいる患者さんのガストリン値が高くて驚いたことがありました。解釈に注意が必要なんですね。
ドクタードクター
まさにその点だ。治療はPPIで酸分泌を抑え、可能なら腫瘍を切除する。そしてMEN1は遺伝性だから、本人の他病変の検索とあわせて、家族への遺伝カウンセリングや検査も考える必要がある。若年の難治性潰瘍や若年の副甲状腺機能亢進症を見たら、一歩引いて全身の内分泌を見渡す習慣をつけておこう。

まとめ

若年・再発性・多発性の消化性潰瘍は、Helicobacter pyloriやNSAIDsだけでは説明しにくく、ガストリノーマによるZollinger-Ellison症候群を疑う契機となります。本例は下垂体腺腫の既往、補正Caの上昇・低P・ALP高値と頸部腫瘤が示す原発性副甲状腺機能亢進症、動脈相で濃染する膵内分泌腫瘍がそろい、多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）と診断でき、上昇しているホルモンはガストリンです。MEN1は副甲状腺・膵消化管・下垂体の「3つのP」が特徴で、褐色細胞腫や甲状腺髄様癌はRET変異によるMEN2の病変として区別します。ガストリン値はPPIや萎縮性胃炎でも上昇するため解釈に注意が必要で、MEN1は遺伝性であることから家族への配慮も欠かせません。散らばった所見を1つの症候群にまとめる視点は、内分泌疾患全般の診断力を高めます。

解答・解説

正解はcです

所見の整理

・28歳の若年男性で、20歳から十二指腸潰瘍を繰り返している。空腹時の心窩部痛は十二指腸潰瘍に典型的な症状である。 ・直腸指診で黒色便（タール便）があり、Hb 11.5g/dLの軽度貧血、脈拍96/分・血圧98/62mmHgとやや循環血液量の減少を思わせる所見がある。上部消化管からの出血を伴う潰瘍の再発と考えられる。 ・内視鏡では胃と十二指腸に多発する潰瘍を認める。若年で再発を繰り返し、かつ多発する潰瘍は、通常のHelicobacter pylori感染やNSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）による潰瘍としては非典型的であり、胃酸の過剰分泌を来す基礎疾患を疑う契機となる。 ・血清Ca 11.6mg/dLだが、アルブミン3.6g/dLと低めなので補正Ca（Payneの式：実測Ca＋(4－アルブミン)）を計算すると 11.6＋0.4＝12.0mg/dL となり、明らかな高カルシウム血症である。同時にP 2.2mg/dLの低リン血症とALP高値を伴う。副甲状腺ホルモン（PTH）による腎尿細管でのリン再吸収抑制と骨代謝回転の亢進を反映した組み合わせであり、原発性副甲状腺機能亢進症を示唆する。 ・頸部超音波で甲状腺背側に0.5cmの腫瘤があり、副甲状腺腫瘍（腺腫または過形成）に合致する。 ・腹部造影CTの動脈相で膵体部に強く造影される1cmの腫瘤がある。神経内分泌腫瘍（NET）は血流が豊富で動脈相で濃染するのが特徴であり、膵内分泌腫瘍を考える。 ・25歳時に下垂体腺腫の手術歴がある。

診断へのプロセス

下垂体腺腫・原発性副甲状腺機能亢進症・膵内分泌腫瘍という3つの内分泌腫瘍がそろっており、多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）と診断できる。MEN1の膵・消化管内分泌腫瘍のなかで、難治性・多発性の消化性潰瘍を起こすのはガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）である。ガストリンの過剰分泌によって胃酸が大量に分泌される状態をZollinger-Ellison症候群とよび、本例の反復する多発潰瘍はこれで説明できる。なお、高カルシウム血症そのものもガストリン分泌や胃酸分泌を促進するため、副甲状腺機能亢進症の合併は潰瘍を悪化させる方向に働く。

設問の考え方

問われているのは「この患者で上昇していると考えられるホルモン」である。潰瘍の病態と膵腫瘤を結びつければ、上昇しているのはガストリンとなる。ほかの選択肢については、それを上昇させる病態を示す症状や所見が症例中にあるかどうかを一つずつ確認する。

選択肢考察

  1. ×a.  TSH

    TSH（甲状腺刺激ホルモン）が上昇するのは、原発性甲状腺機能低下症や、ごくまれなTSH産生下垂体腺腫などである。MEN1の下垂体腺腫で最も多いのはプロラクチン産生腺腫で、次いで成長ホルモン（GH）産生腺腫や非機能性腺腫であり、TSH産生腺腫はまれである。そのうえ本例の下垂体腺腫はすでに摘出されており、甲状腺機能異常を示す症状（動悸、体重変化、浮腫など）や所見の記載もない。TSH上昇を考える根拠はない。

  2. ×b.  ACTH

    ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）が過剰であればCushing病（または異所性ACTH症候群）となり、満月様顔貌、中心性肥満、高血圧、低カリウム血症、高血糖などがみられるはずである。本例は身長176cm・体重64kgと痩せ型で、血圧はむしろ低めであり、これらの所見はない。MEN1でACTH産生下垂体腺腫を合併することはあるが頻度は低く、下垂体腺腫も摘出済みである。膵NETが異所性にACTHを産生することもまれにあるが、それを示唆する症候はない。

  3. ○c.  ガストリン

    MEN1に合併する膵・消化管内分泌腫瘍のうち、機能性腫瘍として最も多いのがガストリノーマである。ガストリンは胃底腺の壁細胞からの胃酸分泌を強力に刺激するとともに、壁細胞や腸クロム親和性細胞様（ECL）細胞を増殖させるため、胃酸が持続的に過剰分泌される。その結果、若年発症・再発性・多発性の消化性潰瘍（Zollinger-Ellison症候群）を生じ、酸による小腸粘膜障害や膵酵素の失活から下痢を伴うこともある。本例の反復する十二指腸潰瘍、胃と十二指腸の多発潰瘍、動脈相で濃染する膵腫瘤はいずれもこれに合致し、血中ガストリンは上昇していると考えられる。

  4. ×d.  カテコラミン

    カテコラミン（アドレナリン、ノルアドレナリンなど）の過剰は褐色細胞腫で生じ、発作性または持続性の高血圧、頭痛、動悸、発汗、高血糖などを来す。褐色細胞腫はMEN1ではなく、MEN2（RET遺伝子変異）の構成病変である。本例は血圧98/62mmHgと低めで、副腎腫瘤の記載もなく、カテコラミン上昇を示す根拠はない。

  5. ×e.  テストステロン

    テストステロンが上昇する病態としては、精巣のLeydig細胞腫瘍、副腎性器症候群（先天性副腎過形成など）、外因性のアンドロゲン投与などがあるが、MEN1の構成病変とは関係しない。本例に男性化徴候や精巣腫瘤などの記載もなく、上昇を考える理由はない。

多発性内分泌腫瘍症（MEN）の整理

複数の内分泌臓器に腫瘍や過形成が同時性・異時性に多発する常染色体顕性（優性）遺伝性の症候群である。 ・MEN1：原因は腫瘍抑制遺伝子MEN1（産物はmenin）の変異。主な病変は「3つのP」で覚える。 　①副甲状腺（Parathyroid）：原発性副甲状腺機能亢進症。最も頻度が高く、ほぼ全例に生じ、多くは複数腺の過形成である。 　②膵・消化管内分泌腫瘍（Pancreas）：ガストリノーマが最多で、インスリノーマ、非機能性腫瘍などもある。MEN1のガストリノーマは十二指腸粘膜下に小さく多発することが多いが、膵にも生じる。散発例に比べて多発性で悪性のこともあり、注意が必要である。 　③下垂体腺腫（Pituitary）：プロラクチン産生腺腫が最多で、GH産生腺腫、非機能性腺腫が続く。 　そのほか、副腎皮質腫瘍、胸腺・気管支のカルチノイド、皮膚の血管線維腫や脂肪腫などを伴うことがある。 ・MEN2：原因はがん原遺伝子RETの機能獲得型変異。 　MEN2A：甲状腺髄様癌＋褐色細胞腫＋原発性副甲状腺機能亢進症 　MEN2B：甲状腺髄様癌＋褐色細胞腫＋粘膜神経腫（舌・口唇）＋Marfan症候群様体型（副甲状腺病変はまれ） 　甲状腺髄様癌だけが家族性に多発するものは家族性甲状腺髄様癌（FMTC）とよばれる。

MEN1の診断基準（わが国の診断の手引きに基づく）

次のいずれかを満たせばMEN1と診断する。 ①原発性副甲状腺機能亢進症、膵・消化管内分泌腫瘍、下垂体腺腫のうち2つ以上を有する。 ②上記のうち1つを有し、一度近親者（親・子・同胞）にMEN1と診断された者がいる。 ③上記のうち1つを有し、MEN1遺伝子の病原性変異が確認されている。 本例は3病変すべてがそろっているが、実際には全病変がそろうとは限らない。

Zollinger-Ellison症候群

ガストリノーマによる高ガストリン血症で胃酸分泌が亢進し、難治性・多発性・再発性の消化性潰瘍や、通常は潰瘍ができにくい部位（十二指腸球部より遠位、空腸）の潰瘍、下痢を来す。診断には空腹時血清ガストリン高値と胃酸分泌亢進（胃内pH低値）の確認が重要で、ガストリン高値は萎縮性胃炎やプロトンポンプ阻害薬（PPI）内服でもみられるため、それらとの区別が必要である。セクレチン負荷試験でガストリンが逆説的に上昇することも診断の助けとなる。腫瘍の局在診断には造影CT、超音波内視鏡、ソマトスタチン受容体シンチグラフィなどが用いられる。治療はPPIによる酸分泌抑制と、可能なら腫瘍切除である。

補正Caの計算

低アルブミン血症ではアルブミン結合Caが減るため、実測Caは見かけ上低くなる。アルブミン4g/dL未満のときは、補正Ca＝実測Ca＋(4－アルブミン値) で評価する。

POINT

・下垂体腺腫＋原発性副甲状腺機能亢進症（高Ca・低P）＋膵内分泌腫瘍 → MEN1（MEN1遺伝子変異）。 ・若年・再発性・多発性の消化性潰瘍をみたら、ガストリノーマ（Zollinger-Ellison症候群）を疑う。 ・MEN1の膵・消化管内分泌腫瘍で最多はガストリノーマ、下垂体腺腫で最多はプロラクチノーマ。 ・褐色細胞腫（カテコラミン過剰）や甲状腺髄様癌はMEN2の構成病変であり、MEN1とは区別する。 ・低アルブミン血症では補正Caで評価する。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。