低血糖・高カルシウム・下垂体腺腫の家系―「3P」でたどるMEN1の全身検索

所見の整理

・空腹時に意識が遠のき、ジュースや飴などの糖分摂取で改善するというエピソードが30歳ころから続いている。絶食時の意識消失発作で血糖46mg/dLと低血糖が確認されている。①低血糖症状がある、②症状出現時に血糖が低い、③糖の投与で症状が改善する、というWhippleの3徴を満たし、空腹時低血糖症である。 ・空腹時血糖54mg/dLという低血糖状態でインスリン42μU/mL（基準17以下）と高値である。正常であれば低血糖時にはインスリン分泌は抑制されるはずであり、インスリンが自律的に過剰分泌されている（内因性高インスリン血症）と判断できる。薬剤（インスリン注射やスルホニル尿素薬）の使用歴はなく、インスリン自己免疫症候群ではインスリン値がさらに著明な高値（しばしば100μU/mL以上）を示し、SH基を含む薬剤（チアマゾールなど）の内服歴を伴うことが多いため、本例ではインスリノーマを最も疑う。 ・身長170cm、体重89kgでBMIは約30.8と肥満である。インスリノーマでは低血糖を避けるための頻回の補食とインスリンの脂肪合成作用により体重が増加しやすい。AST・ALTの軽度上昇は肥満による脂肪肝として説明できる。 ・Ca 13.2mg/dLの高カルシウム血症とP 2.3mg/dLの低リン血症がある。副甲状腺ホルモン（PTH）は骨吸収と腎でのCa再吸収を促進し、腎でのリン再吸収を抑えるため、この組み合わせは原発性副甲状腺機能亢進症を示唆する。 ・左腰背部の叩打痛は、高カルシウム尿による尿路結石（およびそれに伴う水腎症）を考えさせる。 ・家族歴として、母親に尿路結石の破砕術歴、母方祖母に下垂体腺腫の手術歴がある。母方で内分泌腫瘍が連なっており、常染色体優性遺伝の家族性腫瘍症候群が疑われる。

診断

インスリノーマ（膵神経内分泌腫瘍）、原発性副甲状腺機能亢進症、さらに家族歴に下垂体腺腫と尿路結石（副甲状腺機能亢進症の可能性）がそろうことから、多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）を最も考える。

設問の考え方

MEN1を診断するには、その3大病変である①副甲状腺病変（過形成・腺腫）、②膵・消化管神経内分泌腫瘍、③下垂体腺腫をそれぞれ画像とホルモン検査で検索する必要がある。これらに関連しない検査、すなわちMEN2型の病変（褐色細胞腫）を調べる検査は、本例の診断には役立たない。「有用でないのはどれか」と問われている点に注意する。

多発性内分泌腫瘍症（MEN）の整理

・MEN1（Wermer症候群）：原因は癌抑制遺伝子MEN1（メニンをコード）の胚細胞変異。常染色体優性遺伝。 　主要病変は、副甲状腺過形成・腺腫（ほぼ全例、浸透率は90％以上で最も高い）、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ガストリノーマ、インスリノーマ、非機能性腫瘍など）、下垂体腺腫（プロラクチノーマが最多）の3つである。そのほか副腎皮質腫瘍、胸腺・気管支の神経内分泌腫瘍（カルチノイド）、皮膚病変（顔面血管線維腫、コラゲノーマ、脂肪腫）なども合併する。膵・消化管神経内分泌腫瘍と胸腺神経内分泌腫瘍は悪性のことがあり、生命予後を左右する。 ・MEN2A：RET遺伝子（癌遺伝子）の変異。甲状腺髄様癌（ほぼ全例）、褐色細胞腫、副甲状腺機能亢進症。 ・MEN2B：RET遺伝子変異。甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、Marfan症候群様体型。副甲状腺病変はまれ。

MEN1の臨床診断

①3大病変（原発性副甲状腺機能亢進症、膵・消化管神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫）のうち2つ以上がある。 ②3大病変のうち1つがあり、第1度近親者（親・子・同胞）にMEN1と診断された者がいる。 ③3大病変のうち1つがあり、MEN1遺伝子の病的変異が確認された。 本例は少なくとも①に該当する可能性が高い。MEN1遺伝子変異は家族例の大部分（約9割）、散発例の約半数で検出される。

インスリノーマ

・膵β細胞由来の神経内分泌腫瘍で、多くは単発・良性・小型だが、MEN1に伴うものは多発しやすい。 ・Whippleの3徴を示す空腹時低血糖が特徴で、絶食試験（72時間絶食試験）で低血糖時にインスリンやCペプチドが抑制されないことを確認する。 ・局在診断には造影CT・MRI、超音波内視鏡、SACIテストを用いる。治療は外科的切除が原則で、切除困難例にはジアゾキシドやソマトスタチンアナログ、エベロリムスなどを用いる。

MEN1での注意点

MEN1の原発性副甲状腺機能亢進症は複数腺に病変があることが多く、1腺だけの摘出では再発しやすいため、副甲状腺全摘＋自家移植や亜全摘が検討される。高カルシウム血症はガストリン分泌を促すため、ガストリノーマ合併時には副甲状腺の治療を先に行うことがある。