殺さずに「育てて」治す―前骨髄球が止まった白血病と全トランス型レチノイン酸

所見の整理

・38歳男性。1週間前からの皮下出血、両下肢の紫斑：出血傾向がある。 ・眼瞼結膜は貧血様、Hb 12.6g/dL：成人男性としては軽度の貧血。 ・白血球2,400と減少しているが、その内訳は芽球9％、前骨髄球60％と幼若な細胞が大部分を占め、成熟好中球（分葉核好中球12％）は少ない。本来、前骨髄球は骨髄内にとどまる細胞であり、末梢血に多数出現すること自体が異常である。 ・血小板1.6万：高度の血小板減少（基準はおよそ15〜35万）。 ・LD上昇（365U/L）、尿酸上昇（9.3mg/dL）：腫瘍細胞の増殖と崩壊（細胞回転の亢進）を反映する。 ・肝脾腫やリンパ節腫大はなく、発熱やCRP上昇もない。 ・骨髄血塗抹標本：細胞質に粗大なアズール顆粒を豊富にもつ異常前骨髄球が骨髄をほぼ占めており、Auer小体（針状の封入体）が束になったファゴット細胞（faggot cell）も観察される所見である。

診断へのプロセス

出血傾向・貧血・白血球減少という造血障害に加え、末梢血に芽球や前骨髄球が出現していることから、まず急性白血病を考える。末梢血・骨髄で増えているのが顆粒に富む異常前骨髄球であることから、急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL、FAB分類のM3）と診断できる。APLは白血球数がむしろ減少して見つかることが多く、本例もこれに合致する。 なお、APLの出血は血小板減少だけでなく、白血病細胞の顆粒に含まれる組織因子などによって起こる播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation：DIC）と線溶亢進が大きく関与する。本問では凝固検査の結果は示されていないが、実臨床ではフィブリノゲン、FDP、Dダイマー、PT、APTTを直ちに確認し、DIC合併を前提に対応する必要がある。確定診断には骨髄でのt(15;17)染色体転座、あるいはPML-RARA融合遺伝子の検出を行う。

設問の考え方

APLの寛解導入療法の中心は、分化誘導療法薬である全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid：ATRA、トレチノイン）である。白血病細胞を殺すのではなく成熟させて減らすという、ほかの急性骨髄性白血病とは異なる治療戦略をとる点がAPLの最大の特徴であり、これを想起できれば正解にたどり着く。

急性前骨髄球性白血病（APL）の要点

・急性骨髄性白血病の一病型で、WHO分類では「PML::RARA融合を伴うAPL」、FAB分類ではM3にあたる。 ・病因：15番染色体のPMLと17番染色体のRARA（レチノイン酸受容体α）が転座t(15;17)(q24;q21)で融合する。 ・形態：細胞質に粗大なアズール顆粒が充満した異常前骨髄球が増殖する。Auer小体が多数束状にみられる細胞をファゴット細胞と呼ぶ。ミエロペルオキシダーゼ染色は強陽性となる。 ・臨床像：高頻度にDICを合併し、線溶亢進型（フィブリノゲン低下、FDP著増）が特徴的である。脳出血や肺出血による早期死亡が問題となるため、診断が疑われた段階でATRAを開始し、血小板輸血・新鮮凍結血漿などの補充療法を十分に行う。

治療

・寛解導入：ATRA単独、または白血球数が多い高リスク例ではATRAに化学療法（イダルビシンなどのアントラサイクリン系薬、シタラビン）を併用する。 ・寛解後療法：化学療法に加え、亜ヒ酸（三酸化ヒ素：ATO）を組み込む治療も行われる。亜ヒ酸はPML-RARA蛋白の分解を促して分化とアポトーシスを誘導する薬で、再発例の第一選択でもある。副作用としてQT延長、分化症候群に注意する。 ・タミバロテンは合成レチノイドで、再発・難治例に用いられる。 ・予後：分化誘導療法の導入により、APLは急性骨髄性白血病のなかでも治癒率が高い病型となった。

分化症候群

分化した白血病細胞がサイトカインを放出し、毛細血管漏出や肺への浸潤を起こす病態である。発熱、呼吸困難、胸水・心嚢液貯留、肺浸潤影、体重増加、低血圧、腎障害を示し、疑えば直ちに副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン）を投与する。

選択肢の薬剤の整理

・イマチニブ：BCR-ABL1阻害（CML、Ph陽性ALL）、KIT阻害（GIST） ・ゲフィチニブ：EGFR阻害（EGFR変異陽性肺癌） ・シクロスポリン：カルシニューリン阻害（再生不良性貧血、GVHD予防、臓器移植、自己免疫疾患） ・ブレオマイシン：DNA切断（Hodgkinリンパ腫、胚細胞腫瘍）。肺線維症に注意