骨に穴があくほどの病でも「全部に照射」はしない―多発性骨髄腫は全身病として治す
第115回医師国家試験 A問題 第60問
国試問題にチャレンジ
64歳の男性。股関節痛を主訴に来院した。半年ほど前から両側の股関節痛を自覚し，会社の診療所で処方された鎮痛薬を不定期に内服していたが痛みが改善しないため受診した。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。表在リンパ節は触知しない。血液所見：赤血球353万，Hb 11.5g/dL，Ht 34％，白血球3,200，血小板16万。血液生化学所見：総蛋白10.5g/dL，アルブミン3.9g/dL，IgG 5,424mg/dL（基準960～1,960），IgA＜20mg/dL（基準110～410），IgM＜10mg/dL（基準65～350），総ビリルビン0.7mg/dL，AST 19U/L，ALT 10U/L，LD 178U/L（基準120～245），尿素窒素11mg/dL，クレアチニン0.9mg/dL，尿酸4.7mg/dL，Na 141mEq/L，K 4.2mEq/L，Cl 108mEq/L，Ca 9.8mg/dL。エックス線写真で両股，胸椎および腰椎に多発する溶骨性病変を認める。両股関節エックス線写真（A），骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本（B），血清蛋白分画，免疫電気泳動検査写真（C）を下に示す。 この患者の治療として適切でないのはどれか。
- a.デキサメタゾン
- b.自家末梢血幹細胞移植
- c.ビスホスホネート製剤
- d.プロテアソーム阻害薬
- e.多発溶骨病変に対する放射線照射
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
総蛋白とアルブミンの解離、単一クラスの免疫グロブリン増加と他クラスの抑制、M蛋白の検出、骨髄での形質細胞増殖、多発溶骨性病変がそろえば多発性骨髄腫と診断でき、CRAB症状などを満たせば治療対象となります。骨髄腫は全身に広がる造血器腫瘍であり、治療の主体はプロテアソーム阻害薬、免疫調節薬、抗CD38抗体、デキサメタゾンなどを組み合わせた全身薬物療法で、おおむね65歳未満の初発例では寛解導入後に自家末梢血幹細胞移植を行います。骨病変にはビスホスホネート製剤やデノスマブを併用し、顎骨壊死に注意します。放射線照射は疼痛の強い限局性病変、病的骨折の危険部位、脊髄圧迫、孤立性形質細胞腫などに対する局所療法であり、多発病変すべてへの照射は病勢制御につながらず骨髄抑制を招くため適切ではありません。「全身病は全身療法で、局所療法は局所の問題に」という原則は、造血器腫瘍の治療方針を理解する基本となります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・64歳男性。半年前からの両側股関節痛が鎮痛薬で改善しない。肝脾腫やリンパ節腫大はない。 ・血算：Hb 11.5g/dLと軽度の貧血、白血球3,200とやや減少、血小板16万は正常範囲。 ・総蛋白10.5g/dLと著明高値だが、アルブミンは3.9g/dLにとどまる。総蛋白とアルブミンの差（グロブリン分画）が約6.6g/dLと大きく、アルブミン以外の蛋白が異常に増えていることを示す。 ・IgG 5,424mg/dLと著増し、IgA・IgMは測定感度未満まで低下している。単一の免疫グロブリンだけが増え、他のクラスが抑制されるパターンは、単一クローンの形質細胞が増殖して単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）を産生していることを強く示唆する。 ・腎機能（クレアチニン0.9mg/dL）とCa（9.8mg/dL）は正常。 ・エックス線で両股関節・胸椎・腰椎に多発する溶骨性病変（打ち抜き像 punched-out lesion）を認める。 ・骨髄塗抹（B）では異型を伴う形質細胞（骨髄腫細胞）の増加、血清蛋白分画（C）ではγ分画に幅の狭い鋭いピーク（Mピーク）、免疫電気泳動ではM蛋白がIgG型と同定される。
診断へのプロセス
総蛋白とアルブミンの解離、単一クラスの免疫グロブリン増加と他クラスの抑制、M蛋白の検出、骨髄での形質細胞増殖、多発溶骨性病変がそろっており、IgG型多発性骨髄腫と診断できる。溶骨性病変という骨髄腫関連臓器障害（CRAB症状のうちB：bone）を伴い、股関節痛という症状もあるため、無治療で経過観察するくすぶり型ではなく、治療を要する症候性（活動性）骨髄腫である。
設問の考え方
「適切でないもの」を選ぶ問題である。多発性骨髄腫は骨髄を中心に全身に広がる造血器腫瘍であり、治療の主体は全身療法（薬物療法）である。64歳で臓器機能が保たれた初発例は、自家造血幹細胞移植の適応がある「移植適応例」として、プロテアソーム阻害薬・免疫調節薬・抗CD38抗体などにデキサメタゾンを組み合わせた寛解導入療法を行い、その後に大量メルファラン療法と自家末梢血幹細胞移植を行うのが標準的な流れである。骨病変に対しては骨修飾薬（ビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体）を併用する。一方、放射線治療はあくまで局所療法であり、疼痛の強い限局した病変、病的骨折の危険がある部位、脊髄圧迫などに対して姑息的に用いるものである。全身に多発する溶骨病変すべてに照射することは、全身病である骨髄腫の制御にはつながらず、照射範囲が広がれば骨髄抑制を招いて化学療法や幹細胞採取の妨げになるため、適切ではない。
選択肢考察
- ×a. デキサメタゾン
適切。デキサメタゾンは副腎皮質ステロイドで、骨髄腫細胞にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導する直接的な抗腫瘍効果をもつ。単独でも効果があるが、通常はプロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブなど）、免疫調節薬（レナリドミドなど）、抗CD38抗体（ダラツムマブなど）と組み合わせ、寛解導入療法の基本薬として用いられる。また脊髄圧迫や高Ca血症などの緊急時にも有用である。
- ×b. 自家末梢血幹細胞移植
適切。多発性骨髄腫では、おおむね65歳未満（全身状態が良好であれば70歳前後まで）で主要臓器機能が保たれた初発患者が自家造血幹細胞移植の適応となる。本例は64歳で、心・肝・腎機能にも大きな問題はなく、初発例と考えられるため移植適応例である。寛解導入療法で腫瘍量を減らした後、G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）などで末梢血へ動員した造血幹細胞を採取・保存し、大量メルファラン療法の後に戻して骨髄機能を回復させる。これにより奏効の深さと無増悪生存期間の改善が期待できる。
- ×c. ビスホスホネート製剤
適切。骨髄腫細胞はRANKL（破骨細胞の分化を促す因子）の発現亢進などを介して破骨細胞を活性化し、骨芽細胞の働きを抑えるため、溶骨性病変が生じる。ビスホスホネート製剤（ゾレドロン酸など）は破骨細胞による骨吸収を抑え、病的骨折・脊髄圧迫・骨痛・高Ca血症などの骨関連事象を減らすため、骨病変を有する骨髄腫で化学療法と併用される。抗RANKL抗体のデノスマブも同じ目的で用いられる。投与中は顎骨壊死や腎機能障害、低Ca血症に注意し、開始前に歯科的評価を行う。
- ×d. プロテアソーム阻害薬
適切。プロテアソームは不要になった蛋白質を分解する細胞内の装置である。骨髄腫細胞は大量の免疫グロブリンを産生するためプロテアソームへの依存度が高く、これを阻害すると異常蛋白が蓄積して小胞体ストレスが生じ、細胞死に至る。また、NF-κB経路の抑制を通じて骨髄微小環境からの増殖シグナルも弱める。ボルテゾミブ（末梢神経障害に注意）やカルフィルゾミブ、経口薬のイキサゾミブがあり、デキサメタゾンや免疫調節薬などと組み合わせて初発から再発まで中心的に使われる。
- ○e. 多発溶骨病変に対する放射線照射
適切でない（これが正解）。骨髄腫細胞は放射線感受性が高く、放射線治療は疼痛の強い限局性骨病変の除痛、病的骨折の予防、脊髄圧迫や孤立性形質細胞腫の治療などに有効である（除痛目的なら比較的少ない線量で効果が得られることが多い）。しかし多発性骨髄腫は骨髄全体に広がる全身疾患であり、治療の基本は全身薬物療法である。全身に多発する溶骨病変のすべてを照射対象とすることは病勢の制御につながらないうえ、骨盤や脊椎など造血の盛んな骨髄を広く照射すると骨髄抑制が強くなり、化学療法の継続や自家移植のための幹細胞採取に支障をきたす。したがって本例の治療として多発病変への照射は適切でない。なお、固形癌（肺癌・乳癌など）の骨転移の除痛には放射線治療がよく用いられるが、それとは位置付けが異なる。
多発性骨髄腫の概要
形質細胞（B細胞が最終分化し抗体を産生する細胞）が単クローン性に腫瘍化した造血器腫瘍で、高齢者に多い。腫瘍細胞が産生する単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）が血清や尿で検出される。病型はIgG型が最も多く、次いでIgA型、軽鎖のみを産生するBence Jones型などがある。尿中に排泄される遊離軽鎖をBence Jones蛋白という。
骨髄腫関連臓器障害：CRAB
・C（hyperCalcemia）：高Ca血症（血清Caが基準上限より1mg/dLを超えて高い、または11mg/dL超） ・R（Renal insufficiency）：腎障害（クレアチニン2mg/dL超、またはクレアチニンクリアランス40mL/分未満） ・A（Anemia）：貧血（Hbが基準下限より2g/dL以上低い、または10g/dL未満） ・B（Bone lesions）：画像検査で1か所以上の溶骨性病変 これに加え、骨髄中のクローナルな形質細胞60％以上、血清遊離軽鎖比（関与/非関与）100以上、MRIで5mm以上の局所病変が2か所以上、のいずれかがあれば、臓器障害がなくても治療対象となる（SLiM基準）。骨髄のクローナルな形質細胞が10％以上（または生検で証明された形質細胞腫）に、これらのいずれかを伴えば治療が必要な多発性骨髄腫と診断する。本例は溶骨性病変（B）を満たす。
検査所見の特徴
・総蛋白高値とアルブミンとの解離、正常免疫グロブリンの低下（易感染性の原因となる） ・血清蛋白分画でのMピーク、免疫電気泳動・免疫固定法でのM蛋白の同定 ・赤沈の著明な亢進、末梢血塗抹での赤血球連銭形成 ・骨エックス線での打ち抜き像、頭蓋骨のpunched-out lesion ・骨髄で核が偏在し核周明庭（核の周囲の明るい部分）をもつ形質細胞の増加
治療の概要
・移植適応例（おおむね65歳未満で臓器機能良好）：プロテアソーム阻害薬、免疫調節薬、抗CD38抗体、デキサメタゾンを組み合わせた寛解導入療法 → 末梢血幹細胞採取 → 大量メルファラン＋自家末梢血幹細胞移植 → 地固め・維持療法（レナリドミドなど）。 ・移植非適応例：上記の薬剤を組み合わせた多剤併用療法を継続する。 ・支持療法：骨修飾薬（ビスホスホネート製剤、デノスマブ）、貧血への対応、感染予防、腎障害対策（十分な補液、腎毒性薬剤の回避）。 ・放射線治療：限局性の骨病変による疼痛、病的骨折の危険部位、脊髄圧迫（ステロイドとともに早期に開始）、孤立性形質細胞腫など局所の問題に用いる。
POINT
・総蛋白とアルブミンの解離、単一クラスの免疫グロブリン増加と他クラスの抑制、多発溶骨病変があれば多発性骨髄腫を考える。 ・CRAB（高Ca血症、腎障害、貧血、骨病変）やSLiM基準のいずれかがあれば治療対象となる。 ・治療の主体は全身薬物療法：プロテアソーム阻害薬、免疫調節薬、抗CD38抗体、デキサメタゾンなどの併用。 ・おおむね65歳未満の初発例は寛解導入後に自家末梢血幹細胞移植を行う。 ・骨病変にはビスホスホネート製剤やデノスマブを併用する（顎骨壊死に注意）。 ・放射線照射は限局性病変の除痛・脊髄圧迫・孤立性形質細胞腫など局所療法として行うもので、多発病変すべてに照射するものではない。