培養できない真菌を追え―移植後の乾いた咳とβ-D-グルカン
第115回医師国家試験 A問題 第37問
国試問題にチャレンジ
47歳の男性。乾性咳嗽を主訴に来院した。2週前から夜間の微熱があり，1週前から出現してきた乾性咳嗽が増悪したため受診した。1年半前に原発性骨髄線維症に対して同種造血幹細胞移植を受けた。体温36.4℃。脈拍88/分，整。血圧110/62mmHg。呼吸数20/分。心音と呼吸音とに異常を認めない。血液所見：赤血球319万，Hb 10.3g/dL，Ht 31％，網赤血球2.8％，白血球5,700（桿状核好中球3％，分葉核好中球80％，好酸球3％，好塩基球1％，単球8％，リンパ球5％），血小板21万。血液生化学所見：IgG 480mg/dL（基準960～1,960），IgA 21mg/dL（基準110～410），IgM 28mg/dL（基準65～350）。CRP 3.2mg/dL。動脈血ガス分析（room air）：pH 7.39，PaCO2 44Torr，PaO2 61Torr，HCO3－ 25 mEq/L。誘発喀痰のMay-Giemsa染色では栄養体を，Grocott染色では黒く染まるシストをそれぞれ検出した。胸部エックス線写真（A）及び胸部CT（B）を下に示す。 検査所見として正しいのはどれか。
- a.KL-6正常
- b.尿中抗原の陽性
- c.β-D-グルカン高値
- d.喀痰の培養検査で原因微生物を同定
- e.2週間後のペア血清で抗体価4倍以上の上昇
対話形式の解説
ドクター
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免疫不全患者に亜急性の乾性咳嗽と発熱が生じ、聴診や身体所見が乏しいわりに低酸素血症が強く、両側びまん性すりガラス陰影を示す場合はニューモシスチス肺炎を考えます。Pneumocystis jiroveciiは現在真菌に分類され、細胞壁にβ-D-グルカンをもつため血中β-D-グルカンが高値となり、間質傷害を反映してKL-6やLDも上昇します。人工培地で培養できないため、診断はGrocott染色やGiemsa染色による直接観察とPCRで行い、尿中抗原（肺炎球菌・レジオネラ）やペア血清（マイコプラズマ・ウイルスなど）は用いません。治療と予防の柱はST合剤であり、移植後やステロイド使用中の患者では予防投与の確認が欠かせません。病原体の分類と性質から検査法を導く考え方は、感染症診断全般に応用できる基本となります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・背景：1年半前に原発性骨髄線維症に対して同種造血幹細胞移植を受けている。移植後は免疫抑制薬の使用や移植片対宿主病（GVHD）、免疫系の再構築の遅れなどにより、長期にわたって細胞性免疫・液性免疫ともに低下しやすい。 ・症状：2週前から夜間の微熱、1週前から乾性咳嗽（痰を伴わない咳）が出現して悪化している。亜急性の経過である。 ・身体所見：呼吸数20/分とやや多いが、心音・呼吸音には異常がない。聴診所見に乏しいのは間質を主体とする肺炎の特徴である。 ・血液検査：リンパ球は5%（5,700×0.05≒290/μL）と著しく減少し、IgG 480mg/dL、IgA 21mg/dL、IgM 28mg/dLと免疫グロブリンがすべて低値である。CRP 3.2mg/dLと炎症反応がある。軽度の貧血もある。 ・動脈血ガス：PaO2 61Torrと低酸素血症がある。肺胞気-動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）を概算すると、PAO2＝150－44/0.8＝95Torrで、A-aDO2は約34Torrと開大しており、ガス交換の障害（拡散障害）が示唆される。 ・喀痰：誘発喀痰（高張食塩水の吸入で出させた痰）のMay-Giemsa染色で栄養体、Grocott染色で黒く染まるシストが見られる。これはPneumocystis jirovecii に特徴的な所見である。 ・画像：胸部エックス線写真では両側の肺門周囲を中心とした淡い透過性低下があり、胸部CTでは両側に広がるびまん性のすりガラス陰影が認められる。
診断
免疫不全宿主に亜急性に生じた乾性咳嗽・微熱、聴診所見や胸部エックス線所見が比較的軽いわりに目立つ低酸素血症、両側びまん性すりガラス陰影、そして喀痰中の栄養体とシストの検出から、ニューモシスチス肺炎（PCP）と診断できる。
問われていること
ニューモシスチス肺炎で見られる検査所見を選ぶ。ポイントは、病原体であるPneumocystis jirovecii が真菌に分類されること（細胞壁にβ-D-グルカンをもつ）、人工培地で培養できないこと、間質性の肺障害を起こすことである。
選択肢考察
- ×a. KL-6正常
誤り。KL-6（シアル化糖鎖抗原KL-6）は主にII型肺胞上皮細胞が産生する糖蛋白で、肺胞上皮が傷害され再生が亢進する間質性肺疾患で血清中に増加する。ニューモシスチス肺炎は肺胞上皮や間質を傷害するため、KL-6は高値となることが多い。KL-6は一般の細菌性肺炎では上昇しにくい点が鑑別に役立つ。
- ×b. 尿中抗原の陽性
誤り。肺炎の診断で用いる尿中抗原検査は、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）とレジオネラ（主にLegionella pneumophila 血清群1）を対象としたものである。Pneumocystis jirovecii に対する尿中抗原検査は臨床で用いられておらず、陽性所見を示すことはない。
- ○c. β-D-グルカン高値
正しい。(1→3)-β-D-グルカンはカンジダやアスペルギルスなど多くの真菌の細胞壁を構成する多糖体であり、深在性真菌症で血中に増加する。Pneumocystis jirovecii もかつては原虫と考えられていたが、現在は遺伝子解析により真菌に分類されており、シストの壁にβ-D-グルカンを含む。ニューモシスチス肺炎では血中β-D-グルカンが高値となることが多く、感度が高いため、免疫不全患者の診断補助として重要である。なお、クリプトコックスや接合菌（ムーコル）では上昇しにくいことも押さえておくとよい。
- ×d. 喀痰の培養検査で原因微生物を同定
誤り。Pneumocystis jirovecii は人工培地で培養することができないため、培養検査による同定はできない。診断は、喀痰（誘発喀痰）や気管支肺胞洗浄液などの検体を用いた染色による直接観察（Grocott染色やトルイジンブルー染色でシスト、Giemsa染色やDiff-Quik染色で栄養体を検出）、蛍光抗体法、PCR法による遺伝子検出で行い、β-D-グルカンを補助的に用いる。喀痰培養で原因微生物を同定するのは、一般細菌や結核菌などの抗酸菌による感染症の場合である。
- ×e. 2週間後のペア血清で抗体価4倍以上の上昇
誤り。急性期と回復期（2～3週後）に採取した2つの血清で抗体価を比較するペア血清による診断は、マイコプラズマ、クラミジア（クラミドフィラ）、ウイルスなど培養や直接検出が難しい病原体の感染で用いられ、4倍以上の上昇で有意とする。ニューモシスチス肺炎の診断には用いない。また本例のように免疫グロブリンが低下している患者では、抗体産生自体が十分でないため、抗体価による診断はもともと当てにしにくい。
ニューモシスチス肺炎の概要
・病原体：Pneumocystis jirovecii（以前はカリニ肺炎とよばれ、原虫とされていた）。現在は真菌に分類される。多くの人が幼少期に不顕性感染しており、細胞性免疫の低下時に発症する。 ・発症の背景：HIV感染症（CD4陽性T細胞数200/μL未満で発症リスクが高まる）、造血幹細胞移植・臓器移植後、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬・抗がん薬の使用、血液悪性腫瘍など。 ・臨床像：発熱、乾性咳嗽、労作時の息切れ。HIV感染者では数週間かけて緩徐に進むことが多い一方、HIV以外の免疫不全者では急速に進行し呼吸不全に陥りやすい。 ・特徴：身体所見や胸部エックス線所見が軽いわりに低酸素血症が強く、A-aDO2が開大する。 ・画像：両側びまん性のすりガラス陰影（肺門周囲優位、胸膜直下は比較的保たれることがある）。進行すると浸潤影となり、嚢胞や気胸を伴うこともある。 ・検査：β-D-グルカン上昇、KL-6上昇、LD上昇。確定診断は誘発喀痰や気管支肺胞洗浄液の染色・PCRで行う（培養は不可）。
治療と予防
・第一選択はST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）。副作用（皮疹、骨髄抑制、腎障害、高カリウム血症など）で使えない場合はペンタミジンやアトバコンを用いる。 ・HIV感染者で中等症以上の低酸素血症（room airでPaO2 70Torr未満など）がある場合は副腎皮質ステロイドを併用する。 ・高リスク患者にはST合剤の予防投与を行う。
肺炎の病原体別の主な診断法
・尿中抗原：肺炎球菌、レジオネラ ・ペア血清：マイコプラズマ、クラミジア、ウイルス ・喀痰培養：一般細菌、抗酸菌 ・β-D-グルカン：ニューモシスチス、カンジダ、アスペルギルスなど ・アスペルギルス抗原（ガラクトマンナン）、クリプトコックス抗原：各真菌症
POINT
・Pneumocystis jirovecii は真菌であり、ニューモシスチス肺炎では血中β-D-グルカンが上昇する。 ・ニューモシスチスは培養できない。診断は染色（Grocott染色でシスト、Giemsa染色で栄養体）やPCRで行う。 ・間質を傷害するためKL-6やLDも上昇する。 ・免疫不全患者で、画像や聴診所見が軽いわりに低酸素血症が強い両側すりガラス陰影を見たら本症を考える。 ・尿中抗原は肺炎球菌・レジオネラ、ペア血清はマイコプラズマ・ウイルスなどの診断に用いる。