治らない「逆流性食道炎」の陰に潜む錠剤―ビスホスホネートと薬剤性食道炎
第114回医師国家試験 D問題 第50問
国試問題にチャレンジ
74歳の女性。嚥下困難を主訴に来院した。6か月前から時々胸のつかえ感を自覚していた。3か月前に行った上部消化管内視鏡検査で逆流性食道炎を認め内服薬を処方された。その後も症状は持続し，2週前から食事摂取が困難となったため再度受診した。橋本病，高血圧症，骨粗鬆症および不眠症があり内服加療中である。身長156cm，体重45kg。脈拍76/分，整。血圧140/86mmHg。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。 服用している薬剤のうち，休薬によって症状の改善が見込まれるのはどれか。
- a.甲状腺ホルモン
- b.プロトンポンプ阻害薬
- c.経口ビスホスホネート製剤
- d.ベンゾジアゼピン系睡眠薬
- e.アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
逆流性食道炎はPPIなどで大部分が治癒するため、治療しても症状が改善しない、あるいは増悪する場合は、腫瘍性病変や薬剤性食道炎など別の原因を考えて診断を見直します。経口ビスホスホネート製剤は薬剤性食道炎の代表的な原因薬で、錠剤が食道にとどまり粘膜を直接傷害するため、起床時にコップ1杯の水で服用し、30分は横にならないよう指導します。食道障害が疑われれば休薬し、注射製剤への変更を検討します。ほかにテトラサイクリン系抗菌薬、NSAIDs、塩化カリウム製剤、鉄剤、ダビガトランも原因となり、一方でPPIや甲状腺ホルモンは中止するとかえって病状が悪化しえます。高齢者の新たな症状では内服薬を見直す視点が、ポリファーマシーに伴う有害事象を見抜く臨床力の基本になります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・74歳の女性。主訴は嚥下困難である。6か月前から、ときどき胸のつかえ感があった。 ・3か月前の上部消化管内視鏡検査で逆流性食道炎と診断され、内服治療を受けている。それでも症状は続き、2週前からは食事がとれないほどに悪化した。 ・橋本病、高血圧症、骨粗鬆症、不眠症に対して、それぞれ内服薬を服用している。 ・身長156cm、体重45kgで、BMIは約18.5とやせ気味である。眼瞼結膜に異常はなく、貧血を示唆する所見はない。眼球結膜にも異常はなく、黄疸はない。そのほかのバイタルサインと身体所見にも特記すべき異常はない。
診断へのプロセス
逆流性食道炎は、プロトンポンプ阻害薬（PPI）を中心とした酸分泌抑制療法で大部分が治癒する。治療を3か月続けても症状が改善せず、かえって増悪しているので、「単なる逆流性食道炎の治療抵抗性」と考えるより、症状を起こしている別の原因を探すべき状況である。 高齢者の進行する嚥下困難では、まず食道癌などの腫瘍性病変を除外しなければならない。実際の診療では、内視鏡で改めて確認することになる。本問では、多数の内服薬を服用していることが強調されており、薬剤が食道粘膜を直接傷害する薬剤性食道炎（食道潰瘍）が疑われる。 内服薬のうち、骨粗鬆症に対する経口ビスホスホネート製剤は、薬剤性食道炎を起こす代表的な薬である。正しく服用しないと、錠剤が食道にとどまって粘膜を傷害する。高齢者は食道の運動機能が低下しているうえ、服薬時の水分量が少なかったり、服用後すぐに横になったりしやすく、リスクが高い。
設問の考え方
設問は、休薬によって症状の改善が期待できる薬剤を問うている。食道粘膜を傷害しうる薬剤を中止すれば、食道炎が治癒し、嚥下困難も軽快すると期待できる。原因薬はビスホスホネートであり、休薬して別の骨粗鬆症治療薬（注射製剤など）への変更を検討する。一方、逆流性食道炎の治療薬であるPPIを中止すると、むしろ症状は悪化するおそれがある。
選択肢考察
- ×a. 甲状腺ホルモン
橋本病による甲状腺機能低下症に対して、レボチロキシン（T4製剤）を補充していると考えられる。補充量が適切であれば、食道粘膜を傷害することはなく、食道炎の原因にもならない。過量になった場合の副作用は、動悸、狭心症、不整脈、骨量減少などで、嚥下困難は含まれない。なお、甲状腺機能低下症を放置すると、消化管運動の低下や甲状腺腫による圧迫症状が起こりうる。休薬すれば、かえって病状が悪化する。
- ×b. プロトンポンプ阻害薬
3か月前に逆流性食道炎に対して処方された薬であり、壁細胞のH+,K+-ATPase（プロトンポンプ）を阻害して胃酸分泌を強力に抑える。食道粘膜を傷害する作用はない。中止すると酸逆流による食道炎が悪化し、症状が増悪するおそれがある。PPIの主な副作用は、下痢、発疹、肝機能障害などである。長期投与では、Clostridioides difficile感染症のリスク上昇、低マグネシウム血症、骨折リスク上昇との関連も指摘されている。
- ○c. 経口ビスホスホネート製剤
骨粗鬆症の治療薬である経口ビスホスホネート製剤（アレンドロン酸、リセドロン酸など）は、錠剤が食道にとどまると粘膜を直接傷害し、食道炎、食道潰瘍、食道びらんを起こすことがある。粘膜表面の疎水性バリアが障害されることが機序と考えられている。これを防ぐため、起床時に十分量（コップ1杯程度）の水で服用し、服用後少なくとも30分は横にならず、飲食も避けるよう指導する。本例では、高齢で食道運動機能が低下しているうえ、逆流性食道炎で食道粘膜がすでに傷んでいたことも障害を助長したと考えられる。休薬すれば食道炎が治癒し、嚥下困難の改善が見込まれる。骨粗鬆症の治療は、注射製剤（ビスホスホネート静注、デノスマブなど）への変更を検討する。
- ×d. ベンゾジアゼピン系睡眠薬
食道粘膜を直接傷害して食道炎を起こす薬剤ではない。高齢者で注意すべき主な副作用は、日中の眠気、ふらつきと転倒、前向性健忘、せん妄、依存性である。嚥下困難の原因として休薬を考える薬剤ではない。ただし、高齢者では転倒・骨折のリスクがあるので、別の観点から減量や変更を検討する余地はある。
- ×e. アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬
ACE阻害薬の代表的な副作用は、ブラジキニンの蓄積による乾性咳嗽と、顔面・口唇・舌・喉頭が腫れる血管性浮腫である。ほかに高カリウム血症もある。血管性浮腫は急激に生じ、呼吸困難を伴う緊急性の高い病態である。6か月にわたって緩徐に進行する嚥下困難とは臨床像が異なり、食道炎の原因にもならない。
薬剤性食道炎（食道潰瘍）
内服した錠剤やカプセルが食道にとどまり、粘膜を直接傷害して起こる。原因薬は次のとおりである。 ・経口ビスホスホネート製剤 ・テトラサイクリン系（特にドキシサイクリン）などの抗菌薬 ・アスピリンやNSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬） ・塩化カリウム製剤 ・鉄剤 ・ダビガトラン 症状は、胸骨後部痛、嚥下痛、嚥下困難である。内視鏡では、生理的狭窄部（大動脈弓や左主気管支による圧排部位など）に潰瘍が生じやすい。 危険因子は、高齢、寝る直前や臥位での服用、少ない水での服用、食道の運動障害や狭窄である。 予防の基本は、十分量の水で服用し、服用後すぐに横にならないことである。
経口ビスホスホネート製剤の主な注意点
・服用方法: 起床時の空腹時に、コップ1杯の水で服用する。服用後少なくとも30分は横にならず、水以外の飲食や他の薬の服用も避ける。カルシウムなどと一緒に服用すると吸収が阻害されるためである。 ・主な副作用: 食道炎・食道潰瘍、胃・十二指腸障害、顎骨壊死、非定型大腿骨骨折、低カルシウム血症。 ・服用方法を守れない患者や食道に病変のある患者では、注射製剤（静注ビスホスホネート、デノスマブなど）を検討する。
逆流性食道炎の治療
PPIまたはカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB: ボノプラザン）が第一選択で、多くの例で治癒する。十分な治療を行っても改善しないときは、診断を見直す。具体的には、腫瘍性病変、好酸球性食道炎、薬剤性食道炎、食道運動障害（アカラシアなど）を鑑別する。
POINT
・逆流性食道炎の治療中に症状が改善・増悪しないときは、薬剤性食道炎や腫瘍など、ほかの原因を考える。 ・経口ビスホスホネート製剤は、薬剤性食道炎（食道潰瘍）を起こす代表的な薬である。 ・ビスホスホネートは、起床時にコップ1杯の水で服用し、服用後30分は横にならず飲食も避ける。 ・ビスホスホネートの重要な副作用として、顎骨壊死と非定型大腿骨骨折も押さえる。 ・ACE阻害薬の副作用は乾性咳嗽と血管性浮腫、PPIは逆流性食道炎の治療薬であり中止すると悪化する。