父から息子へ受け継がれる「びっくり眼」―家族歴と随伴症状で読み解くMachado-Joseph病

所見の整理

・48歳男性。約5年前からバランスの悪さで発症し、歩行時のよろめき、手すりが必要な階段昇降へと、年単位でゆっくり進行している。中年期発症で慢性進行性の経過であり、神経変性疾患が考えやすい。 ・神経所見: 小脳性運動失調と錐体路徴候がある。一方、認知機能は正常で、筋力低下、感覚障害、不随意運動、自律神経障害（起立性低血圧、膀胱直腸障害）はみられない。 ・びっくり眼（眼瞼後退により眼を大きく見開いたように見える顔貌）がある。 ・家族歴: 父、父方の祖父、叔父に同様の症状がある。発症者は父方の男性のみだが、祖父から父へ、父から本人へと父から息子へ伝わっており、2世代以上にわたって各世代に発症者がいる（世代を飛ばさない）。父から息子へはX染色体が受け継がれないため伴性（X連鎖）遺伝は考えにくく、またミトコンドリア遺伝（母系遺伝）でも説明できない（男性のみの父子伝達はY連鎖遺伝も形式上は考えうるが、Y連鎖の神経変性疾患はなく現実的ではない）。したがって常染色体優性遺伝が考えられる。

鑑別のプロセス

1. 緩徐進行性の小脳性運動失調が中心で、錐体路徴候を伴う → 脊髄小脳変性症の範疇（遺伝性の脊髄小脳変性症、または孤発性の多系統萎縮症など）を考える。 2. 自律神経障害がない、明らかな常染色体優性遺伝の家族歴がある → 孤発性の多系統萎縮症は否定的で、遺伝性脊髄小脳変性症を考える。 3. 不随意運動がなく認知機能が正常 → 舞踏運動と認知症を主徴とするHuntington病や、パーキンソニズムを主徴とするParkinson病は合わない。 4. 日本の常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症で最も多いのは、脊髄小脳失調症3型（SCA3）＝Machado-Joseph病である。小脳失調に錐体路徴候を伴い、さらに特徴的なびっくり眼がみられることから、Machado-Joseph病と診断できる。

脊髄小脳変性症（SCD）の分類

・小脳性運動失調を主症状とする神経変性疾患の総称で、日本では約3分の2が孤発性、約3分の1が遺伝性である。 ・孤発性の大部分は多系統萎縮症（MSA）で、ほかに小脳症状のみを示す皮質性小脳萎縮症がある。 ・遺伝性の大部分は常染色体優性遺伝で、日本ではMJD/SCA3、SCA6、SCA31、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）などが多い。常染色体劣性遺伝のものには、Friedreich運動失調症（日本ではきわめてまれ）、眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型運動失調症などがある。

Machado-Joseph病（SCA3）

・ATXN3遺伝子のCAGリピート（ポリグルタミン鎖をコードする）が異常に伸長して起こるポリグルタミン病の一つである。リピート数が多いほど若く発症し重症になり、世代を経るごとに発症が早まり重症化する表現促進現象がみられる。表現促進現象は父親から伝わる場合に目立ちやすい。 ・臨床病型: 若年発症で錐体路・錐体外路徴候（ジストニアなど）が目立つ型、小脳失調と錐体路徴候が主体の型、高齢発症で小脳失調と末梢神経障害が主体の型、パーキンソニズムを伴う型などに分けられる。本例は小脳失調と錐体路徴候が主体の型にあたる。 ・特徴的所見: びっくり眼、進行性外眼筋麻痺、注視方向性眼振、顔面・舌の線維束性収縮、構音障害、嚥下障害。 ・画像: 小脳と脳幹（特に橋被蓋・上小脳脚）の萎縮、第四脳室の拡大がみられる。多系統萎縮症に特徴的な橋の十字サイン（hot cross bun sign）は通常みられない。 ・診断は遺伝子検査で確定する。根本的な治療法はなく、リハビリテーションと対症療法が中心である。小脳性運動失調に対してはタルチレリンなどが用いられる。

多系統萎縮症との対比

・MSA: 孤発性、中年以降発症、自律神経障害（起立性低血圧、排尿障害、勃起障害など）が早期から目立つ、進行が速い、MRIで橋の十字サインや中小脳脚の萎縮・T2高信号がみられる。睡眠中の喘鳴や声帯外転麻痺による突然死にも注意する。 ・遺伝性SCD: 家族歴があり、進行は比較的緩徐で、自律神経障害は目立たないことが多い。