上がり下がりするRPR、一生残るTPHA―梅毒の治療効果は「動く検査」で追え
第113回医師国家試験 E問題 第49問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，48と49の問いに答えよ。 23歳の男性。陰茎の潰瘍を主訴に来院した。 現病歴：1週間前に陰茎に潰瘍が出現し，次第に拡大するため受診した。潰瘍部に疼痛はない。頻尿や排尿時痛もない。 既往歴：14歳時に肺炎球菌性肺炎。アンピシリン/スルバクタム投与後に血圧低下と全身の皮疹を認めた。 生活歴：喫煙は20本/日を3年間。飲酒は機会飲酒。不特定多数の相手と性交渉がある。 現症：意識は清明。身長170cm。体重74kg。体温36.3℃。脈拍80/分，整。血圧128/68mmHg。呼吸数12/分。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。神経診察に異常を認めない。下腿に浮腫を認めない。陰茎に潰瘍を認める。 検査所見：赤沈32mm/1時間。血液所見：赤血球418万，Hb 13.3g/dL，Ht 42％，白血球9,900（桿状核好中球14％，分葉核好中球66％，好酸球2％，好塩基球3％，単球9％，リンパ球6％），血小板20万。血液生化学所見：総蛋白7.6g/dL，アルブミン4.2g/dL，尿素窒素20mg/dL，クレアチニン1.0mg/dL，Na 137mEq/L，K 4.2mEq/L，Cl 105mEq/L。免疫血清学所見：CRP 3.2mg/dL，抗HIV抗体スクリーニング検査陰性，尿中クラミジア抗原陰性，RPR 32倍（基準1倍未満），TPHA 80倍未満（基準80倍未満）。
1か月後にトレポネーマ抗体値の上昇を認めた。 今後の治療効果判定に最も有用な検査はどれか。
- a.CRP
- b.RPR
- c.TPHA
- d.赤沈
- e.白血球数
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
梅毒の血清反応には、カルジオリピンなどに対する抗体を測る非トレポネーマ検査（RPR）と、トレポネーマ抗原に対する抗体を測るトレポネーマ検査（TPHAなど）があります。RPRは特異性が低い反面、病勢を反映して増減するため、治療前値からの定量的な低下（倍数希釈法で4分の1以下）によって治療効果を判定します。TPHAは特異性が高く確定診断に有用ですが、治療後も長く陽性が続くため効果判定には使えず、CRP・赤沈・白血球数は非特異的で梅毒の活動性を反映しません。RPR陽性・TPHA陰性は感染早期か生物学的偽陽性を示し、RPRの再上昇は治療失敗や再感染を疑う手がかりになります。「診断に向く検査」と「経過を追う検査」を区別する考え方は、梅毒に限らず多くの感染症診療に通じる基本です。
解答・解説
正解はbです
症例の整理
23歳の男性である。不特定多数の相手との性交渉歴があり、1週間前から陰茎に無痛性の潰瘍が出現した。血清ではRPR 32倍と陽性だが、TPHAは80倍未満でまだ陰性である。臨床像からは第1期梅毒（硬性下疳）が考えられる。ただし、RPRのような非トレポネーマ検査の単独陽性は生物学的偽陽性（BFP）でもみられる。そこで1か月後に再検査したところ、トレポネーマ抗体が上昇（陽転）していた。これで梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）の感染が確定した。感染早期には、トレポネーマ抗体がまだ陽性にならないことがあるためである。
梅毒血清反応の2系統
・非トレポネーマ検査（RPR、かつてはガラス板法・VDRLなど）: 組織が壊れて生じるカルジオリピンなどの脂質抗原に対する抗体を測る。病勢（活動性）を反映して上がり下がりし、治療が奏効すれば低下し、陰性化することもある。反面、特異性は低く、生物学的偽陽性がある。 ・トレポネーマ検査（TPHA、TPPA、TPLA、FTA-ABSなど）: 梅毒トレポネーマそのものの抗原に対する抗体を測る。特異性が高く確定診断に役立つ。しかし一度陽性になると治療後も長く、多くは生涯陽性のままであり、治療効果や病勢を反映しない。
設問の考え方
治療効果の判定には、病勢に合わせて変動し、治癒に向かえば低下する指標が必要である。梅毒ではRPRを定量で経時的に測る。治療開始後、おおむね6か月ごとに値の低下を確認する（初期は3か月ごとに測ることも多い）。CRP、赤沈、白血球数は炎症全般に反応する非特異的な指標であり、梅毒の活動性を特異的に反映するものではない。
選択肢考察
- ×a. CRP
CRP（C反応性蛋白）は、IL-6などの刺激で肝臓が作る急性期蛋白である。細菌感染、外傷、膠原病など、あらゆる炎症で上昇する非特異的な指標である。本例のCRP 3.2mg/dLは梅毒による炎症を反映している可能性はある。しかし第1期梅毒ではもともと炎症反応が軽いことが多い。また潰瘍が自然に消えるのと並行して正常化しうるため、トレポネーマが除去されたかどうかの判断には使えない。
- ○b. RPR
RPR（rapid plasma reagin）はカルジオリピンを抗原とする非トレポネーマ検査である。抗体価が病勢に合わせて変動し、治療が奏効すると低下して陰性化することもある。そのため梅毒の治療効果判定に最も適している。治療前の値を基準として定量値の推移を追い、治療前の4分の1以下（倍数希釈法で2管以上の低下）に下がれば治療有効と判断する。測定法（倍数希釈法か自動化法か）によって数値の表し方が異なるため、経過観察は同じ方法で続けて比較することが大切である。逆に、低下しない場合や再上昇する場合は、治療失敗や再感染を疑う。
- ×c. TPHA
TPHAは梅毒トレポネーマの菌体成分を抗原とするトレポネーマ検査である。特異性が高いため、梅毒の確定診断や、RPR陽性が生物学的偽陽性かどうかの判別に役立つ。本例でも1か月後の陽転によって感染が確定した。しかしトレポネーマ抗体は治療が成功しても長く陽性のままで、多くは生涯陰性化しない。病勢を反映しないため、治療効果の判定には用いない。
- ×d. 赤沈
赤沈（赤血球沈降速度）は、フィブリノゲンやγグロブリンの増加などで速くなる。炎症のほか、貧血、妊娠、高γグロブリン血症、加齢などでも亢進する非特異的な検査である。梅毒の活動性を特異的に反映せず、治療効果判定には適さない。
- ×e. 白血球数
白血球数は細菌感染、ストレス、ステロイド投与など多くの要因で変動する。本例の白血球9,900も軽度の増加にとどまる。梅毒トレポネーマの消失を反映する指標ではないため、治療効果判定には用いない。
梅毒血清反応の組み合わせと解釈
・非トレポネーマ検査（RPR）陰性、トレポネーマ検査（TPHAなど）陰性: 非梅毒。ただし、感染してごく早期の可能性は残る。 ・RPR陽性、TPHA陰性: 感染早期、または生物学的偽陽性。生物学的偽陽性はSLE、抗リン脂質抗体症候群、妊娠、他の感染症などでみられる。 ・RPR陽性、TPHA陽性: 活動性の梅毒（治療前、または治療中）。 ・RPR陰性、TPHA陽性: 治癒後の梅毒（抗体が残っている状態）、またはトレポネーマ検査の偽陽性。 感染後の抗体の出現は、概して非トレポネーマ抗体のほうがTPHAより早い。そのため本例のように、初診時はRPR陽性・TPHA陰性で、後にTPHAが陽転するという経過をとることがある（近年は、より早く陽性になるTPLAなどの検査法もある）。
治療効果判定の実際
・RPRを定量で経時的に追う。治療後6か月、12か月などの時点で有意な低下（倍数希釈法で4分の1以下）を確認する。 ・有効な治療後も、RPRが低い値のまま陰性化しない例がある（serofast状態）。値が安定していれば、必ずしも再治療は必要ない。 ・RPRが再上昇したら、再感染または治療失敗を考える。 ・非トレポネーマ検査では、抗体が多すぎるとかえって凝集が起こらず偽陰性になることがある（プロゾーン現象）。第2期梅毒など抗体価が高い時期には注意する。 ・梅毒患者には、HIVを含む他の性感染症のスクリーニングと、パートナーの検査・治療も行う。HIVは本例のように感染早期には抗体が陰性のことがあり（ウインドウ期）、必要に応じて再検査を考慮する。
治療（前問との関連）
第一選択はペニシリン系である。本例のようにペニシリンでアナフィラキシーの既往がある場合は、テトラサイクリン系（ドキシサイクリン、ミノサイクリン）を用いる。
POINT
・梅毒の治療効果判定は、非トレポネーマ検査（RPR）の定量値の推移で行う。倍数希釈法では4分の1以下への低下を有効の目安とする。 ・トレポネーマ検査（TPHA、TPPA、FTA-ABSなど）は特異性が高く診断向きである。ただし治療後も陽性が持続するため、治療効果判定には使えない。 ・RPR陽性・TPHA陰性は、感染早期か生物学的偽陽性を意味する。後にTPHAが陽転すれば梅毒の感染が確定する。 ・CRP、赤沈、白血球数は非特異的な炎症指標であり、梅毒の病勢評価には用いない。