花びらの核と母の血液疾患―HTLV-1が数十年かけて辿る感染の道すじ
第113回医師国家試験 D問題 第68問
国試問題にチャレンジ
60歳の女性。1か月前から37℃台の微熱があり,1週間前に頸部のしこりに気付いた。2日前から背部,前胸部に紅斑が出現し,38℃台の発熱,倦怠感が強くなり,食事摂取もできなくなったため家族に連れられて来院した。家族歴は,母親が血液疾患のため60歳で死亡。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 この患者が有していると考えられる疾患の原因ウイルスについて正しいのはどれか。2つ選べ。

- a.抗ウイルス薬が有効である。
- b.母乳感染によることが多い。
- c.献血で発見されることがある。
- d.妊娠中に感染すると児に聴力低下を高率に起こす。
- e.妊娠中に感染が判明したら,出産後にガンマグロブリン注射を行う。
対話形式の解説
ドクター
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ドクターまとめ
末梢血のflower cell、リンパ節腫大、皮膚浸潤を思わせる紅斑、母親の血液疾患による死亡という家族歴から、HTLV-1を原因とする成人T細胞白血病・リンパ腫が考えられます。HTLV-1は感染リンパ球を介して伝播し、主な感染経路は母乳による母子感染で、無症状のキャリアは献血や妊婦健診の抗体検査で発見されることがあります。ウイルスを排除する抗ウイルス薬、有効な免疫グロブリンやワクチンはなく、母子感染予防は人工栄養などの授乳方法の工夫が中心です。先天性難聴は風疹ウイルスやサイトメガロウイルス、出生後の免疫グロブリン投与はB型肝炎ウイルスの対策であり、母子感染するウイルスを感染時期と予防法で整理しておくことが重要です。高カルシウム血症や日和見感染といった臨床上の注意点も合わせて理解すると、診断から患者・家族への説明まで一貫して対応できます。
解答・解説
正解はb, cです
所見の整理
・60歳女性。1か月前から微熱、1週間前から頸部のしこり(リンパ節腫大を疑う)。 ・2日前から体幹(背部・前胸部)に紅斑が出現し、38℃台の発熱、強い倦怠感、食事摂取不能と急速に悪化している。 ・家族歴: 母親が血液疾患により60歳で死亡。遺伝性の疾患、あるいは母から子へ感染するウイルスが関わる血液疾患を想起させる。 ・末梢血塗抹May-Giemsa染色標本: 核が花びらのように多数に切れ込み分葉した異常リンパ球(flower cell)を認める。
診断へのプロセス
リンパ節腫大、皮膚病変(腫瘍細胞の皮膚浸潤を疑う紅斑)、末梢血のflower cell、そして母親の血液疾患による死亡という家族歴を合わせると、成人T細胞白血病・リンパ腫(adult T-cell leukemia-lymphoma:ATL)が最も考えられる。母親もATLであった可能性があり、母乳を介して母から子へヒトT細胞白血病ウイルス1型(human T-cell leukemia virus type 1:HTLV-1)が感染した経過が推測される。発熱・全身状態の急速な悪化からは、病型のうち予後不良の急性型が疑われる。 ATLはHTLV-1が感染したCD4陽性T細胞が、数十年という長い潜伏期間を経て腫瘍化する疾患である。確定には血清の抗HTLV-1抗体陽性と、腫瘍細胞へのHTLV-1プロウイルスの単クローン性組み込み(サザンブロット法)の確認が用いられる。
設問の考え方
問われているのはATLそのものではなく、その原因であるHTLV-1の性質である。HTLV-1の感染経路(母乳による母子感染が主で、ほかに性行為感染・輸血)、キャリアの発見の契機(献血や妊婦健診での抗体検査)、感染予防策(授乳方法の工夫)を整理し、先天性難聴を起こす風疹ウイルス・サイトメガロウイルスや、免疫グロブリンで母子感染を予防するB型肝炎ウイルスなど、ほかの母子感染と区別できるかがポイントである。
選択肢考察
- ×a. 抗ウイルス薬が有効である。
HTLV-1はレトロウイルスで、感染したT細胞の遺伝子にプロウイルスとして組み込まれて潜伏する。現在、キャリアの体内からウイルスを排除できる抗ウイルス薬や、発症を予防できる薬は確立していない。ATLの治療は病型に応じて、多剤併用化学療法、抗CCR4抗体(モガムリズマブ)、同種造血幹細胞移植などが中心となる。海外ではくすぶり型・慢性型などにインターフェロンαとジドブジン(AZT)の併用が用いられることがあるが、標準的に有効と確立した抗ウイルス療法とはいえず、「抗ウイルス薬が有効」という記述は誤りである。
- ○b. 母乳感染によることが多い。
HTLV-1は感染細胞(リンパ球)を介して、細胞と細胞の接触によって伝播する。母乳中には感染リンパ球が含まれており、キャリアの母親が長期間母乳を与えると児の一定割合(おおむね15〜20%程度)が感染する。これが最も重要な感染経路であり、ほかに性行為感染(主に男性から女性)、輸血(現在はスクリーニングによりほぼ防止)がある。母子感染を防ぐため、妊婦健診で抗HTLV-1抗体検査を行い、キャリアと判明した場合は人工乳による栄養(完全人工栄養)が最も確実な予防策として推奨され、短期母乳栄養や凍結解凍母乳も選択肢として説明される。完全人工栄養でも胎内・産道感染などにより数%程度の感染は残る。
- ○c. 献血で発見されることがある。
日本では献血血液に対し抗HTLV-1抗体のスクリーニング検査が行われており、陽性の血液は輸血に用いられない。HTLV-1キャリアの大部分は無症状であるため、献血時の検査で初めてキャリアと判明することがある(希望者には結果が通知される)。同様に、妊婦健診での抗体検査もキャリア発見の重要な契機である。なお献血血液では、HTLV-1のほかB型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、梅毒、ヒトパルボウイルスB19などの検査も行われている。
- ×d. 妊娠中に感染すると児に聴力低下を高率に起こす。
HTLV-1の母子感染で問題となるのは、成長後数十年を経て発症しうるATLやHTLV-1関連脊髄症(HAM)などであり、先天性の難聴は起こさない。妊娠中の感染で児に感音難聴をきたす代表は、先天性風疹症候群(白内障、心奇形〈動脈管開存症など〉、感音難聴が三徴)と先天性サイトメガロウイルス感染症(小頭症、脳室周囲石灰化、感音難聴など)である。
- ×e. 妊娠中に感染が判明したら,出産後にガンマグロブリン注射を行う。
HTLV-1の母子感染予防に、免疫グロブリン(ガンマグロブリン)の投与は有効性が示されておらず行われない。また有効なワクチンも存在しない。予防の中心は前述の授乳方法の選択(人工栄養など)である。出産後の免疫グロブリン投与が行われる代表例は、B型肝炎ウイルスキャリアの母親から生まれた児への抗HBsヒト免疫グロブリン(HBIG)とHBワクチンの投与、およびRh(D)陰性の母親がRh(D)陽性児を分娩した後の母体への抗D免疫グロブリン投与である。
HTLV-1とATLの概要
・HTLV-1は日本で発見されたレトロウイルスで、九州・沖縄地方などに多いが、人口移動により大都市圏にもキャリアが広がっている。国内のキャリアは約100万人前後と推定される。 ・キャリアの生涯でのATL発症率は約5%程度とされ、母子感染から長い潜伏期間を経て、主に中高年(平均発症年齢は60歳代前後)で発症する。乳児期の感染がATL発症と関連が深いと考えられている。 ・HTLV-1関連疾患: ATLのほか、HTLV-1関連脊髄症(HAM:痙性対麻痺、排尿障害などを呈する)、HTLV-1ぶどう膜炎など。
ATLの特徴
・腫瘍細胞はCD4陽性、CD25陽性、CCR4陽性のT細胞で、核の深い切れ込み・分葉を示すflower cellが特徴的である。 ・病型(下山分類): 急性型、リンパ腫型、慢性型、くすぶり型の4型。急性型・リンパ腫型(および予後不良因子をもつ慢性型)は進行が速く予後不良で、多剤併用化学療法や同種造血幹細胞移植の適応を検討する。くすぶり型や予後不良因子のない慢性型は経過観察が基本である。 ・腫瘍細胞が副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)を産生するため、高カルシウム血症(口渇、多尿、意識障害など)をきたしやすい。 ・細胞性免疫不全を伴い、ニューモシスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症、糞線虫症などの日和見感染を起こしやすい。 ・LDHや可溶性インターロイキン2受容体(sIL-2R)の上昇がみられ、病勢の指標となる。
母子感染するウイルスの整理
・HTLV-1: 主に母乳 → 人工栄養などで予防 ・B型肝炎ウイルス: 主に分娩時 → 出生後早期に児へHBIG+HBワクチン ・HIV: 胎内・分娩時・母乳 → 抗HIV薬投与、選択的帝王切開、人工栄養 ・風疹ウイルス・サイトメガロウイルス: 胎内感染 → 先天性難聴などの原因
POINT
・flower cell+皮膚浸潤+リンパ節腫大+家族歴(母の血液疾患)→ 成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL) ・原因はHTLV-1。主な感染経路は母乳による母子感染で、ほかに性行為・輸血 ・キャリアは献血や妊婦健診の抗体検査で発見されることが多い ・キャリアの母親では人工栄養などで母子感染を予防する。免疫グロブリンやワクチン、HTLV-1を排除する抗ウイルス薬はない ・先天性難聴をきたすのは風疹ウイルスとサイトメガロウイルス ・ATLは高カルシウム血症(PTHrP)と日和見感染に注意
