リウマチは落ち着いているのに尿が泡立つ―ブシラミン治療中の蛋白尿、次の一手は腎生検

所見の整理

・66歳女性。2年前に関節リウマチ（RA）と診断され、プレドニゾロンとブシラミンで治療中。関節の圧痛・腫脹はなく、白血球7,800、CRP 0.2mg/dLと炎症所見もなく、RAの病勢はよく抑えられている。 ・1か月前から顔面と両下腿の浮腫、体重2kg増加。両下腿に圧痕性浮腫（指で押すと凹みが残る浮腫）を認める。 ・これまで尿所見は正常だったが、今回、尿蛋白3＋、随時尿の尿蛋白/クレアチニン比1.5g/gCr（1日尿蛋白量のおよその推定値で、約1.5g/日に相当）と新たに蛋白尿が出現している。尿潜血±、沈渣で変形赤血球2～3/HPF。変形赤血球は糸球体基底膜を通過する際に変形した赤血球であり、出血源が糸球体であることを示す。 ・血清クレアチニン0.5mg/dLで腎機能（糸球体濾過量）は保たれている。アルブミン3.5g/dLとやや低下。血圧154/80mmHgと高値。腹部超音波で腎の形態異常はない。 ・血小板10万/μLと軽度低下。

診断へのプロセス

蛋白尿が主体で変形赤血球を伴うことから、病変の主座は糸球体と考えられる。ネフローゼ症候群の診断基準（尿蛋白3.5g/日以上かつ血清アルブミン3.0g/dL以下）は満たしておらず、非ネフローゼ域ではあるが、かなりの量の蛋白尿が短期間で出現している。 この経過で最も疑うべきは、RA治療薬であるブシラミンによる薬剤性の糸球体障害である。ブシラミンはSH基（チオール基）をもつ抗リウマチ薬（DMARD：疾患修飾性抗リウマチ薬）で、副作用として蛋白尿を起こすことがよく知られ、組織学的には膜性腎症（MN）を呈することが多い。鑑別としては、RAの長期経過に伴う二次性AAアミロイドーシス（RA罹患期間が2年と短く炎症も鎮静化しているため可能性は低い）、ほかの糸球体腎炎、高齢者で考慮すべき悪性腫瘍に伴う膜性腎症などが挙がる。 なお、浮腫の出現には蛋白尿による低アルブミン血症に加え、プレドニゾロンの鉱質コルチコイド作用（ナトリウム・水の貯留）が上乗せされている可能性がある。

設問の考え方

新たに出現した持続性の蛋白尿（0.5g/gCr以上）に糸球体性血尿を伴う患者では、原因となる糸球体疾患を組織学的に確定することが治療方針の決定に直結する。腎機能は保たれ、腎の形態も正常で、血小板数も高度の減少ではないため、腎生検の実施に支障はない。被疑薬であるブシラミンは中止（少なくとも増量はしない）し、腎生検で病型を確定するのが最も適切な対応である。RA自体はコントロール良好であるため、RAに対する治療の強化は不要である。

抗リウマチ薬と腎障害

・ブシラミン：SH基をもつ従来型DMARD。副作用として蛋白尿（膜性腎症が多い）があり、投与開始後比較的早期（多くは1年以内）に出現しやすい。皮疹、味覚障害、骨髄抑制、間質性肺炎なども知られる。定期的な尿検査が必須である。 ・金製剤（現在はほぼ使われない）、D-ペニシラミン：同様に膜性腎症の原因となる。 ・メトトレキサート：腎排泄のため腎機能低下時に血中濃度が上昇し、骨髄抑制などの重篤な副作用を起こしやすい。腎機能に応じた減量・中止が必要である。 ・サラゾスルファピリジン：腎機能障害や血清クレアチニン上昇の報告がある。 ・NSAIDs：腎血流低下による急性腎障害、間質性腎炎、微小変化型ネフローゼ症候群の原因となる。

RA患者の腎病変

・RAそのものに関連するもの：長期の高度炎症に伴うAAアミロイドーシス（ネフローゼ症候群、腎機能低下）、メサンギウム増殖性腎炎、血管炎（リウマトイド血管炎）など。 ・治療薬によるもの：上記の薬剤性腎障害。

膜性腎症の要点

・中高年に多く、成人のネフローゼ症候群の原因として頻度が高い。 ・一次性（特発性）：抗PLA2R抗体が関与し、IgG4優位の沈着。 ・二次性：薬剤（ブシラミン、金製剤、D-ペニシラミン、NSAIDsなど）、悪性腫瘍（高齢者では検索が重要）、感染症（B型肝炎など）、全身性エリテマトーデス（ループス腎炎Ⅴ型）などが原因となり、IgG1・IgG2・IgG3が優位となることが多い。 ・病理：基底膜の肥厚、spike形成、IgGと補体C3の顆粒状沈着、上皮下沈着物。 ・二次性では原因の除去（薬剤中止、腫瘍治療など）が治療の基本である。

ネフローゼ症候群の診断基準（成人）

・必須：尿蛋白3.5g/日以上の持続（随時尿の尿蛋白/クレアチニン比3.5g/gCr以上も準じて扱う）、および血清アルブミン3.0g/dL以下。 ・浮腫、脂質異常症（高LDLコレステロール血症）は参考所見。