関節を壊す二大サイトカイン―TNF-αとIL-6を狙い撃つ関節リウマチ治療

関節リウマチ（RA）は、関節の滑膜に慢性炎症が起こり、増殖した滑膜（パンヌス）が軟骨や骨を破壊していく自己免疫疾患である。滑膜に集まったマクロファージや線維芽細胞様滑膜細胞、T細胞などが炎症性サイトカインを大量に産生し、それが炎症の持続、破骨細胞の活性化による骨びらん、全身症状（発熱、倦怠感、貧血、CRP上昇）を引き起こす。 RAの病態の中心にある炎症性サイトカインは TNF-α（腫瘍壊死因子α）と IL-6（インターロイキン6）である。両者を阻害する生物学的製剤は、メトトレキサートなど従来型の抗リウマチ薬で効果不十分な例に用いられ、関節破壊の進行を強く抑えることが示されている。 本問では、各サイトカインの主な働きと、どの疾患で治療標的になっているかを対応づけて考えればよい。IL-4・IL-5は2型（Th2型）アレルギー炎症、TGF-βは抗炎症・線維化に関わるサイトカインであり、RAの治療標的ではない。

RAの薬物治療の流れ

診断後早期からメトトレキサート（MTX）を中心とする従来型合成抗リウマチ薬（csDMARD）を開始し、目標（臨床的寛解または低疾患活動性）に達しなければ、生物学的製剤（bDMARD）またはJAK阻害薬（tsDMARD）を追加する（treat to target）。

RAに用いられる主な生物学的製剤・分子標的薬

・TNF阻害薬：インフリキシマブ（キメラ抗体で、MTX併用が必須）、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、エタネルセプト（受容体融合蛋白） ・IL-6受容体阻害薬：トシリズマブ、サリルマブ ・T細胞共刺激阻害薬：アバタセプト（CTLA-4-Ig。抗原提示細胞のCD80/86とT細胞のCD28の結合を阻害） ・JAK阻害薬（低分子の内服薬）：トファシチニブ、バリシチニブなど。複数のサイトカインの細胞内シグナルをまとめて遮断する。 ・抗RANKL抗体（デノスマブ）：日本ではRAの骨びらん進行抑制にも用いられる。

主な生物学的製剤と標的・適応の整理

・抗TNF-α：RA、炎症性腸疾患（Crohn病、潰瘍性大腸炎）、腸管Behçet病、乾癬、強直性脊椎炎など ・抗IL-6受容体：RA、若年性特発性関節炎、Castleman病、巨細胞性動脈炎など ・抗IL-12/23 p40（ウステキヌマブ）：乾癬、Crohn病など ・抗IL-17A（セクキヌマブなど）：乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎 ・抗IL-5/IL-5受容体：重症好酸球性喘息など ・抗IL-4受容体α：アトピー性皮膚炎、気管支喘息など ・抗IgE（オマリズマブ）：重症アレルギー性喘息、特発性慢性蕁麻疹など

生物学的製剤使用時の注意

感染症（特に結核、B型肝炎ウイルスの再活性化、ニューモシスチス肺炎）のリスクが高まるため、投与前のスクリーニングと必要に応じた予防投与を行う。