抗菌薬が効かない熱と膝の腫れ―2歳児に潜む全身型若年性特発性関節炎

所見の整理

・2歳男児。2週間前から弛張熱が続き、抗菌薬を内服しても解熱しない。弛張熱とは、1日の体温差が1℃以上あり、最も低いときでも平熱まで下がらない熱型をいう。 ・同時期から跛行と下腿の皮疹があり、1週間前から左膝痛が出現した。 ・身体所見：両下腿に2cm大の淡紅色の紅斑、両側頸部リンパ節腫脹（径1.5cm）、肝腫大（右季肋下2cm）、脾腫（左季肋下3cm）、左膝関節の腫脹と圧痛。 ・眼球結膜充血、口腔粘膜病変（アフタ）、咽頭発赤、扁桃腫大はない。心音にも異常はない。 ・検査：赤沈90mm/1時間と著明に亢進。CRP 3.2mg/dL。白血球10,400で好中球優位。Hb 9.8g/dLの貧血、低アルブミン血症もある。フィブリノゲン高値、FDP軽度高値、血小板38万で、炎症に伴う凝固系の変化と考えられる。 ・MMP-3（matrix metalloproteinase-3）が196ng/mLと高値である。MMP-3は関節の滑膜細胞が産生する酵素で、滑膜炎の活動性を反映する。リウマトイド因子（RF）陰性、抗核抗体陰性。 ・両膝の造影MRIでは、左膝に滑膜の肥厚と造影増強、関節液の貯留を認め、左膝滑膜炎の所見である。

診断へのプロセス

小児で「発熱＋関節炎」をみたら、感染性（化膿性関節炎）、感染後・反応性（リウマチ熱など）、血管炎（IgA血管炎、川崎病）、膠原病（若年性特発性関節炎〈JIA〉など）、さらに悪性腫瘍（白血病、神経芽腫）まで幅広く考える。 本例には次の特徴がある。 1) 2週間以上続く弛張熱で、抗菌薬が効かない。 2) 熱とともに現れる淡紅色の紅斑。全身型JIAに特徴的なサーモンピンク疹と考えられる。 3) リンパ節腫脹と肝脾腫という全身の網内系の反応がある。 4) 単関節の滑膜炎があり、MMP-3が上昇している。 5) RF陰性、抗核抗体陰性。 これらは、全身症状が目立つ若年性特発性関節炎の全身型の像に一致する。血小板やフィブリノゲンは保たれ、ASTやLDの上昇もないため、合併症のマクロファージ活性化症候群（MAS）を示す所見は現時点ではない。なお、白血病などの悪性疾患も弛張熱、関節痛、肝脾腫、リンパ節腫脹を起こすが、本例の血算では芽球や血小板減少がなく、LDも低値であり、示唆する所見に乏しい。全身型JIAは除外診断の要素をもつため、実際には感染症や悪性腫瘍の除外（必要に応じて骨髄検査）を行ったうえで診断する。

若年性特発性関節炎（JIA）の病型（国際リウマチ学会〈ILAR〉分類）

・全身型：弛張熱、皮疹、リンパ節腫脹、肝脾腫、漿膜炎などの全身症状が目立つ。自然免疫系の異常（IL-1、IL-6、IL-18などのサイトカイン過剰）が主体の自己炎症性の病態と考えられ、RF・抗核抗体は通常陰性である。わが国ではJIAの中で頻度の高い病型である（欧米では少関節型が最多）。 ・少関節炎（発症6か月以内の罹患関節が4関節以下）：幼児の女児に多い。抗核抗体陽性例ではぶどう膜炎の合併が多く、自覚症状が乏しいため定期的な眼科診察が必要である。 ・多関節炎RF陰性／RF陽性（5関節以上）：RF陽性型は年長女児に多く、成人の関節リウマチに近い。 ・その他：乾癬性関節炎、付着部炎関連関節炎（HLA-B27と関連）、未分類関節炎。

全身型JIAの検査所見の特徴

白血球（好中球）増多、CRP上昇、赤沈亢進、血小板増多、血清フェリチン高値、炎症に伴う貧血がみられる。MMP-3は滑膜炎を反映して上昇する。

マクロファージ活性化症候群（MAS）

全身型JIAの重い合併症である。高サイトカイン血症によりマクロファージが過剰に活性化し、血球を貪食する。血小板減少、フェリチン著増、AST・LD上昇、フィブリノゲン低下、高トリグリセリド血症、播種性血管内凝固（DIC）を起こす。活動期の全身型JIAでは上がっているはずの血小板や赤沈が逆に下がってきたら、MASへの移行を警戒する。

治療

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）に加え、全身型では副腎皮質ステロイド（重症例ではメチルプレドニゾロンパルス療法）を用いる。難治例には抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）や抗IL-1β抗体（カナキヌマブ）などの生物学的製剤を使う。関節型ではメトトレキサートが治療の中心となる。

小児の発熱と関節痛の鑑別のポイント

・化膿性関節炎：急性発症、強い可動域制限。関節穿刺で膿性の関節液と菌を確認する。 ・リウマチ熱：溶連菌感染が先行。移動性多関節炎、心炎。 ・IgA血管炎：触知できる紫斑、腹痛、腎炎。 ・川崎病：結膜充血、口唇・口腔所見、手足の変化、冠動脈病変。 ・白血病・神経芽腫：骨痛、血球減少、LD高値。全身型JIAとの鑑別が重要で、ステロイドを使う前に除外する。