血小板250万、脳梗塞の既往―骨髄増殖性腫瘍を消去法で見極める本態性血小板血症

所見の整理

・70歳男性。健診で検査値の異常を指摘され、自覚症状はない。1年前に脳梗塞の既往がある。 ・肝臓・脾臓は触知せず、脾腫はない。 ・赤血球468万/μL、Hb 13.9 g/dL、Ht 42％で、貧血も赤血球増加もない。 ・白血球12,300/μLと軽度に増加し、好中球が増えている。幼若な細胞（芽球・前骨髄球・骨髄球）や好塩基球の増加はない。 ・血小板253万/μLと著明に増加している（基準はおよそ15万〜35万/μL）。 ・染色体は正常核型で、Philadelphia染色体はない。 ・末梢血塗抹（A）：赤血球の間に多数の血小板が散在し、大型の血小板も混じる。そのほかに目立つ異常（涙滴赤血球、幼若な白血球・赤血球の出現、異形成）はない。 ・骨髄生検（B）：大型で成熟した巨核球が著しく増え、巨核球系を主体とした細胞の増生がみられる。

診断へのプロセス

血小板の著しい増加をみたら、まず反応性（二次性）の血小板増加症と腫瘍性（骨髄増殖性腫瘍）の血小板増加を区別する。反応性の血小板増加は、鉄欠乏性貧血、炎症・感染症、悪性腫瘍、出血、脾摘後などで起こるが、200万/μLを超えることはまれである。本例は基礎疾患の手がかりがなく、骨髄で巨核球が腫瘍性に増えていることから、骨髄増殖性腫瘍（MPN）と考えられる。 血小板増加をきたすMPNには、慢性骨髄性白血病（CML）、真性赤血球増加症（PV）、原発性骨髄線維症（PMF）、本態性血小板血症（ET）がある。本例は、①染色体が正常でCMLが否定的、②赤血球・Hb・Htが正常でPVが否定的、③貧血・脾腫・涙滴赤血球・骨髄線維化がなくPMFが否定的、④血球減少や異形成がなく骨髄異形成症候群（MDS）も否定的である。血小板の単独での著増と、骨髄の成熟した大型巨核球の増加から、本態性血小板血症と診断するのが最も妥当である。脳梗塞の既往は、本症の主要な合併症である血栓症として説明できる。

本態性血小板血症（ET）の概要

・造血幹細胞のクローン性異常により巨核球が増殖し、持続的な血小板増加をきたす骨髄増殖性腫瘍である。中高年に多いが、若年女性にもみられる。 ・遺伝子変異は、JAK2 V617Fが約半数、CALRが約2〜3割、MPLが数％にみられる。いずれも陰性のもの（triple negative）もある。 ・症状は無症状で偶然見つかることが多い。主な合併症は動脈・静脈の血栓症（脳梗塞、心筋梗塞、末端紅痛症などの微小循環障害）である。一方、血小板が著しく増える（おおむね100万〜150万/μL以上）と、後天性von Willebrand症候群（血小板にvon Willebrand因子の大きな分子が吸着・分解され、出血しやすくなる状態）により出血傾向も生じうる。 ・経過は比較的良好だが、一部は骨髄線維症（ET後骨髄線維症）へ進行し、まれに急性骨髄性白血病へ移行する。

WHO分類による診断基準の要点

大基準：①血小板数が45万/μL以上、②骨髄で、大型で成熟し核の分葉が多い巨核球を主体とした増殖があり、顆粒球系・赤血球系の増加は目立たず、線維化はないか軽度、③CML・PV・PMF・MDSなど他の骨髄系腫瘍の基準を満たさない、④JAK2・CALR・MPLのいずれかの変異がある。 小基準：その他のクローン性マーカーがある、または反応性血小板増加症の証拠がない。 大基準4項目すべて、または大基準の①〜③と小基準を満たせば診断する。 （かつて国内では血小板数60万/μL以上を基準としていたが、現在は45万/μL以上である。）

治療（血栓リスクによる層別化）

・血栓症の既往がある、または60歳以上の患者は高リスクとされ、低用量アスピリンに加えて細胞減少療法（ヒドロキシカルバミド、アナグレリドなど）を行う。若年者や妊娠の可能性がある患者ではインターフェロンαを考慮する。 ・低リスクの患者では、低用量アスピリンや経過観察が中心となる。 ・血小板が著しく多く後天性von Willebrand症候群がある場合は、アスピリンで出血が増えるおそれがあるため注意する。 ・本例は70歳で脳梗塞の既往もあり、高リスク群に当たる。

骨髄増殖性腫瘍（MPN）の鑑別の要点

・CML：Philadelphia染色体／BCR::ABL1、白血球の著増、幼若顆粒球と好塩基球の増加、好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコアの低下。 ・PV：Hb・Htの上昇、JAK2変異（95％以上）、血清エリスロポエチン低値。 ・PMF：貧血、巨脾、涙滴赤血球、白赤芽球症、dry tap、骨髄線維化。 ・ET：血小板の単独での著増、大型成熟巨核球の増加。