時間差で倒れていく末梢神経―多発単神経炎が告げる顕微鏡的多発血管炎
第112回医師国家試験 A問題 第49問
国試問題にチャレンジ
45歳の男性。歩行困難を主訴に来院した。2週間前の起床時に右足背に痛みを自覚し，その後，右足関節の背屈が困難になった。5日前から左手の示指と中指に痛みを伴うびりびり感が出現し，昨日から左足関節の背屈も難しくなったため受診し，入院となった。意識は清明。身長180cm，体重72kg。体温37.8℃。脈拍92/分，整。血圧150/72mmHg。呼吸数14/分。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。脳神経に異常を認めない。筋力は上下肢とも近位筋は正常，遠位筋では左右差のある筋力低下がみられた。四肢の腱反射は全般的に低下し，Babinski徴候は陰性。左正中神経領域と右浅腓骨神経領域とに痛みを伴う感覚低下が観察された。小脳系に異常を認めない。髄膜刺激症候はない。尿所見：蛋白1＋，潜血1＋，沈渣に赤血球10～20/1視野。血液所見：赤血球352万，Hb 11.8g/dL，Ht 32％，白血球12,500（桿状核好中球10％，分葉核好中球63％，好酸球1％，好塩基球1％，単球2％，リンパ球23％），血小板18万。血液生化学所見：総蛋白6.6g/dL，アルブミン4.2g/dL，尿素窒素28mg/dL，クレアチニン1.7mg/dL，血糖96mg/dL，HbA1c 5.2％（基準4.6～6.2），Na 136mEq/L，K 4.2mEq/L，Cl 99mEq/L。免疫血清学所見：CRP 6.2mg/dL，抗核抗体陰性，MPO-ANCA 62 U/mL（基準3.5未満），PR3-ANCA 3.5 U/mL未満（基準3.5未満）。胸部エックス線写真で異常を認めない。入院翌日の夜に下血があり下部消化管内視鏡検査を施行したところ，上行結腸に潰瘍を認め，生検を行った。生検組織のH-E染色標本を別に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.多発性硬化症
- b.サルコイドーシス
- c.顕微鏡的多発血管炎
- d.Guillain-Barré症候群
- e.全身性エリテマトーデス〈SLE〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
左右非対称に、時期をずらして個々の末梢神経が痛みを伴って障害される多発単神経炎は、神経栄養血管の血管炎を強く示唆する所見です。これに血尿・蛋白尿を伴う腎機能障害、消化管潰瘍、MPO-ANCA陽性、小型血管のフィブリノイド壊死がそろえば、肉芽腫を伴わないANCA関連血管炎である顕微鏡的多発血管炎と診断できます。腱反射低下とBabinski陰性は多発性硬化症などの中枢病変を否定し、対称性の上行性麻痺を示すGuillain-Barré症候群や、抗核抗体陽性が前提となるSLEとも区別されます。ANCA関連血管炎の中では、上気道病変・肉芽腫・PR3-ANCAなら多発血管炎性肉芽腫症、喘息・好酸球増多なら好酸球性多発血管炎性肉芽腫症と鑑別します。神経症状を入り口に全身の臓器障害を拾い上げる視点は、早期診断で腎不全や肺胞出血を防ぐうえで欠かせません。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
＜神経症状＞ ・2週間前、起床時に右足背の痛みが出て、右足関節の背屈ができなくなった。足関節の背屈は深腓骨神経、足背の感覚は浅腓骨神経が担うため、右総腓骨神経領域の障害と考えられる。 ・5日前からは左示指・中指に痛みを伴うしびれが出ており、左正中神経領域の障害である。 ・昨日からは左足関節の背屈も困難になり、左腓骨神経領域にも障害が広がっている。 ・診察では、近位筋は正常で遠位筋に左右差のある筋力低下があり、腱反射は全般的に低下し、Babinski徴候は陰性である。左正中神経領域と右浅腓骨神経領域に痛みを伴う感覚低下がある。 → 上位運動ニューロン（中枢神経）ではなく末梢神経の障害であり、しかも個々の末梢神経が非対称に、時期をずらして次々と侵されている。これは多発単神経炎（多発性単神経障害）の典型像である。多発単神経炎は神経を養う細い血管（神経栄養血管）の血管炎による虚血で起こることが多く、まず全身性血管炎を想起すべき所見である。 ＜全身所見と検査＞ ・37.8℃の発熱、白血球12,500/μL、CRP 6.2 mg/dLと炎症反応が高い。 ・尿蛋白1＋、尿潜血1＋、沈渣で赤血球10〜20/視野、BUN 28 mg/dL、Cr 1.7 mg/dLであり、糸球体腎炎による腎機能障害がある（急速進行性糸球体腎炎へ進む可能性がある）。軽度の貧血もある。 ・抗核抗体陰性、MPO-ANCA 62 U/mLと強陽性、PR3-ANCA陰性。 ・好酸球は1％で増えておらず、喘息などの気道症状もない。胸部X線も正常である。 ・HbA1c 5.2％と正常で、糖尿病性ニューロパチーは考えにくい。 ・入院後に下血があり、上行結腸の潰瘍を生検したところ、小型の血管の壁にフィブリノイド壊死と炎症細胞の浸潤を認め、壊死性血管炎の像であった。
診断へのプロセス
多発単神経炎、糸球体腎炎（血尿・蛋白尿・腎機能低下）、消化管潰瘍による出血という多臓器の障害に、MPO-ANCA陽性と生検での小型血管の壊死性血管炎が加わっている。ANCA関連血管炎のうち、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）は喘息と好酸球増多がないため、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）は上気道・肺の病変がなくPR3-ANCAも陰性であるため、それぞれ考えにくい。以上から顕微鏡的多発血管炎（MPA）が最も考えられる。
選択肢考察
- ×a. 多発性硬化症
多発性硬化症（MS）は、中枢神経（脳・脊髄・視神経）に脱髄病変が時間的・空間的に多発する疾患である。中枢神経の障害であるため、腱反射の亢進やBabinski徴候陽性などの上位運動ニューロン徴候を示す。本例は腱反射が低下しBabinski徴候は陰性で、障害が特定の末梢神経の支配領域に一致している。さらに、腎炎・消化管潰瘍・MPO-ANCA陽性・壊死性血管炎といった全身の所見はMSでは説明できない。
- ×b. サルコイドーシス
サルコイドーシスは、全身の臓器に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫ができる疾患である。両側肺門リンパ節腫脹（BHL）、ぶどう膜炎、皮膚病変などが代表的で、血清ACEや可溶性IL-2受容体が上昇する。神経サルコイドーシスでは顔面神経麻痺が多い。本例は胸部X線が正常で、生検でも肉芽腫ではなく壊死性血管炎がみられ、ANCAが陽性になる疾患でもないため否定的である。
- ○c. 顕微鏡的多発血管炎
MPAは、細動脈・毛細血管・細静脈などの小型血管に壊死性血管炎を起こすANCA関連血管炎であり、肉芽腫は形成しない。主な病変は、急速進行性糸球体腎炎と肺胞出血・間質性肺炎で、ほかに多発単神経炎、紫斑、消化管出血などがみられる。本例は、多発単神経炎、血尿・蛋白尿を伴う腎機能障害、上行結腸の潰瘍による下血、発熱と高い炎症反応、MPO-ANCA強陽性、生検での小型血管のフィブリノイド壊死という所見がそろい、MPAに合致する。
- ×d. Guillain-Barré症候群
Guillain-Barré症候群は、Campylobacter jejuniなどによる先行感染の後、自己免疫によって末梢神経が障害される疾患である。通常は下肢から上行する左右対称性の弛緩性麻痺と腱反射消失を示し、感覚障害は比較的軽い。髄液で蛋白細胞解離（細胞数は正常なのに蛋白が上昇する）がみられ、抗ガングリオシド抗体が陽性になることがある。本例は先行感染がはっきりせず、障害が非対称に神経ごとに起こり（多発単神経炎）、痛みを伴う。腎炎・消化管潰瘍・ANCA陽性・血管炎の組織像も説明できず、否定的である。
- ×e. 全身性エリテマトーデス〈SLE〉
SLEでもループス腎炎、末梢神経障害、腸管の血管炎が起こりうる。しかしSLEでは抗核抗体がほぼ全例で陽性であり、本例のように陰性ならSLEはほぼ否定できる。さらに、SLEに特徴的な白血球減少・血小板減少や低補体血症がなく、白血球はむしろ増えている。MPO-ANCA強陽性という所見も、ANCA関連血管炎を支持する。
血管炎の分類（Chapel Hill分類 2012）の要点
・大型血管炎：高安動脈炎、巨細胞性動脈炎。 ・中型血管炎：結節性多発動脈炎（PAN）、川崎病。 ・小型血管炎：ANCA関連血管炎（MPA、GPA、EGPA）、免疫複合体性血管炎（IgA血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、抗GBM病など）。 ANCA関連血管炎は、血管壁への免疫複合体の沈着がほとんどない（pauci-immune）のが特徴である。
ANCA関連血管炎の比較
・MPA：MPO-ANCA陽性が多い。肉芽腫はない。腎（急速進行性糸球体腎炎）と肺（肺胞出血・間質性肺炎）が主な病変で、多発単神経炎、紫斑、消化管病変も起こす。日本では高齢者に多く、ANCA関連血管炎のなかで最も頻度が高い。 ・GPA（旧称Wegener肉芽腫症）：PR3-ANCA陽性が多い（日本ではMPO-ANCA陽性例もある）。上気道（鼻・副鼻腔・中耳）、肺、腎の病変と壊死性肉芽腫が特徴である。 ・EGPA（旧称Churg-Strauss症候群）：気管支喘息やアレルギー性鼻炎が先行し、末梢血の好酸球が増える。多発単神経炎の頻度が高い。MPO-ANCAは約3〜4割で陽性となる。
多発単神経炎
複数の末梢神経が非対称に、時期をずらして障害される病態である。神経栄養血管の血管炎による虚血が代表的な原因で、急に始まる痛みを伴う感覚障害や下垂足（腓骨神経）・下垂手（橈骨神経）として現れる。原因として、MPA、EGPA、PAN、関節リウマチに伴う血管炎、クリオグロブリン血症、糖尿病などが挙げられる。電気生理検査では軸索障害の所見を示す。
MPAの診断（厚生労働省の診断基準の考え方）
主要症状として、①急速進行性糸球体腎炎、②肺胞出血または間質性肺炎、③腎・肺以外の臓器症状（紫斑、皮下出血、消化管出血、多発単神経炎など）を挙げる。これに主要な組織所見（細動脈・毛細血管・細静脈の壊死、血管周囲の炎症細胞浸潤）とMPO-ANCA陽性を組み合わせて、確実例・疑い例を判定する。
治療
・寛解導入：大量の副腎皮質ステロイドに、シクロホスファミド（静注パルス療法など）またはリツキシマブを併用する。近年は、補体C5a受容体拮抗薬のアバコパンを併用してステロイドを減らす方法も用いられる。重症の腎障害や肺胞出血では血漿交換を検討することがある。 ・寛解維持：アザチオプリンやリツキシマブを用い、ステロイドは漸減する。 ・ニューモシスチス肺炎の予防（ST合剤）など、感染症対策が重要である。
POINT
・非対称・段階的に進む末梢神経障害（多発単神経炎）をみたら、血管炎を疑う。 ・多発単神経炎に、糸球体腎炎（血尿・蛋白尿・腎機能低下）、消化管出血、MPO-ANCA陽性が加われば顕微鏡的多発血管炎を考える。 ・MPAの病理所見は、小型血管の壊死性血管炎（フィブリノイド壊死）で、肉芽腫はない。 ・GPAは上気道病変・肉芽腫・PR3-ANCA、EGPAは喘息・好酸球増多と組み合わせて鑑別する。 ・中枢神経障害（腱反射亢進・Babinski陽性）や対称性の上行性麻痺（Guillain-Barré症候群）とは区別する。 ・抗核抗体陰性はSLEを強く否定する。