止まらない出血の正体は白血病だった―急性前骨髄球性白血病とDICを「分化」で断ち切る
第112回医師国家試験 A問題 第16問
国試問題にチャレンジ
50歳の女性。全身の皮下出血と鼻出血とを主訴に来院した。特に誘因なく右肩の紫斑が出現した。その後大腿や下腿にも紫斑が出現し，今朝から鼻出血が止まらないため受診した。5年前に乳癌に対して手術と抗癌化学療法とを受けた。血液所見：赤血球278万，Hb 8.8g/dL，Ht 25％，白血球700，血小板5.1万，PT-INR 1.2（基準0.9～1.1），APTT 30.6秒（基準対照32.2），血漿フィブリノゲン74mg/dL（基準200～400），血清FDP 110 μg/mL（基準10以下），Dダイマー9.6μg/mL（基準1.0以下）。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 この患者に対する治療薬として適切なのはどれか。
- a.抗エストロゲン薬
- b.全トランス型レチノイン酸
- c.トラネキサム酸
- d.ドセタキセル
- e.ヘパリン
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
誘因のない紫斑や止まらない鼻出血に、フィブリノゲン著減とFDP著増を伴う線溶亢進型DICと汎血球減少が加わり、骨髄で粗大アズール顆粒をもつ異常前骨髄球やfaggot細胞を認めれば、急性前骨髄球性白血病（APL）を考えます。APLはt(15;17)によるPML-RARA融合遺伝子が前骨髄球の分化を止めている病気で、全トランス型レチノイン酸（ATRA）による分化誘導療法が治療の柱となり、白血病細胞の減少がそのままDICの改善につながります。出血が強い本病態ではヘパリンは出血を助長しうること、トラネキサム酸はATRAとの併用で血栓症の危険があること、ATRAの副作用として分化症候群に注意しステロイドで対処することも重要です。APLは早期の出血死が多い一方で適切な治療により治癒が期待できる白血病であり、疑った時点で速やかに治療を始める判断力は臨床現場で直接役立ちます。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・50歳女性。誘因のない多発性の紫斑（皮下出血）と止まらない鼻出血＝出血傾向。 ・既往：5年前に乳癌で手術と抗癌化学療法。 ・血算：Hb 8.8g/dLの貧血、白血球700の著明な減少、血小板5.1万の減少＝汎血球減少。 ・凝固線溶：フィブリノゲン74mg/dLと著減、FDP（フィブリン/フィブリノゲン分解産物）110μg/mLと著増、Dダイマー9.6μg/mLと上昇、PT-INRは軽度延長、APTTは正常範囲。 ・骨髄塗抹（May-Giemsa染色）：細胞質に粗大な赤紫色のアズール顆粒を豊富にもつ異常前骨髄球が大半を占め、核に切れ込み（2葉状など）がみられる。細胞質内にAuer小体（針状の封入体）が束になって存在する細胞（faggot細胞）も認める。
診断へのプロセス
1. 出血傾向の原因：血小板減少に加えて、フィブリノゲンの著減とFDP・Dダイマーの著増があり、凝固が全身で亢進して凝固因子・血小板が消費され、同時に線溶も亢進している状態、すなわち播種性血管内凝固（DIC）を考える。FDPがDダイマーに比べて非常に高く、フィブリノゲンが著減していることは、フィブリノゲン自体が分解される線溶優位の病態を示唆する。 2. DICの基礎疾患：汎血球減少と骨髄所見から急性白血病を考える。異常前骨髄球の増加、粗大アズール顆粒、faggot細胞は急性前骨髄球性白血病（APL：acute promyelocytic leukemia、FAB分類M3）に特徴的である。APLの白血病細胞は組織因子（TF）やアネキシンIIを多く発現し、凝固活性化と強い線溶亢進を同時に起こすため、診断時から線溶亢進型DICを高率に合併する。白血球数が少ないことも、典型的なAPLの像と矛盾しない。 3. 乳癌に対する化学療法（アントラサイクリン系などのトポイソメラーゼII阻害薬）の既往があり、治療関連骨髄性腫瘍としてのAPLである可能性がある。 以上から、DICを合併したAPLと診断する。
治療の考え方
APLのDICは、原因となる白血病細胞を減らさなければ改善しない。APLは染色体転座t(15;17)によりPML-RARA融合遺伝子をもち、これが前骨髄球の分化を止めている。全トランス型レチノイン酸（ATRA）はこの分化停止を解除して白血病細胞を成熟好中球へ分化させるため、寛解導入とDICの速やかな改善の両方が期待できる。APLは出血による早期死亡が多いため、疑った時点で遺伝子検査の結果を待たずにATRAを開始し、同時に血小板輸血や新鮮凍結血漿などで支持療法を行う。
選択肢考察
- ×a. 抗エストロゲン薬
タモキシフェンなどの抗エストロゲン薬は、ホルモン受容体陽性乳癌の術後補助療法や再発治療に使う内分泌療法薬である。本例で現在問題となっているのは乳癌ではなく、DICを伴うAPLであり、抗エストロゲン薬はAPLにもDICにも効果がない。なお、タモキシフェンには血栓症のリスクもある。
- ○b. 全トランス型レチノイン酸
全トランス型レチノイン酸（ATRA：all-trans retinoic acid、トレチノイン）はビタミンA誘導体の経口薬である。APLではPML-RARA融合蛋白がレチノイン酸受容体の働きを妨げて前骨髄球の段階で分化を止めているが、薬理量のATRAはこの抑制を解除し、白血病細胞を成熟好中球へ分化させる（分化誘導療法）。白血病細胞が減るとDICの原因となる凝固・線溶促進物質の放出も減り、出血傾向は通常数日〜1週間程度で改善する。ATRAを中心とした寛解導入（アントラサイクリン系薬や亜ヒ酸との併用）で高い完全寛解率と長期生存が得られる。副作用として、発熱・呼吸困難・肺浸潤・胸水・体重増加などを呈する分化症候群（かつてのレチノイン酸症候群）に注意し、出現時は副腎皮質ステロイドで対処する。
- ×c. トラネキサム酸
トラネキサム酸はプラスミノゲンがフィブリンに結合するのを妨げる抗線溶薬である。APLのDICは線溶亢進型なので一見有効そうに思えるが、DICでは微小血栓を溶かす線溶が臓器を守る役割も果たしており、抗線溶薬単独投与は血栓を固定化させて臓器障害や全身性の血栓症を招く危険がある。特にATRAとの併用では重篤な血栓症の報告があり、原則として避けるべきである。DIC治療で抗線溶薬を使うのは、著しい線溶亢進による致命的出血があり、ヘパリンなどの抗凝固薬を併用できるような、ごく限られた状況にとどまる。
- ×d. ドセタキセル
ドセタキセルはタキサン系の抗癌薬で、微小管を安定化させて細胞分裂を阻害する。乳癌・非小細胞肺癌・前立腺癌・胃癌などに用いるが、APLには適応がない。強い骨髄抑制を起こすため、すでに汎血球減少と出血傾向がある本例に投与すれば、かえって状態を悪化させる。
- ×e. ヘパリン
ヘパリンはアンチトロンビンの作用を増強する抗凝固薬で、凝固亢進が主体のDIC（敗血症などに伴うもの）では使われることがある。しかしAPLのDICは線溶亢進が強く、本例のように紫斑や止まらない鼻出血という活動性出血がある状態では、ヘパリンは出血をさらに悪化させる危険が高い。APLのDICは、ATRAによる原疾患の治療で改善が見込めるため、ヘパリンを第一選択とする意義に乏しく、本例では不適切である。
急性前骨髄球性白血病（APL）の要点
・急性骨髄性白血病（AML）の一病型（FAB分類M3）。WHO分類では「PML::RARA融合遺伝子をもつAPL」。 ・染色体転座t(15;17)(q24;q21)により、15番染色体のPML遺伝子と17番染色体のRARA（レチノイン酸受容体α）遺伝子が融合する。 ・骨髄所見：粗大なアズール顆粒をもつ異常前骨髄球、Auer小体、faggot細胞（Auer小体が薪の束のように多数集まった細胞）。ペルオキシダーゼ染色は強陽性。 ・臨床：診断時からDICを高率に合併し、脳出血・肺出血などの致命的出血で早期死亡しうる。白血球数は少ないことが多い（白血球10,000/μL超は高リスク群）。 ・治療：ATRA（分化誘導療法）を軸に、アントラサイクリン系抗癌薬（イダルビシンなど）や亜ヒ酸（三酸化ヒ素、ATO）を組み合わせる。低〜中リスク群ではATRA＋亜ヒ酸の化学療法なしレジメンも標準治療の一つとなっている。寛解後の地固め療法でも亜ヒ酸などを用いる。再発例には亜ヒ酸が有効。 ・APLの支持療法：血小板数を3〜5万/μL以上、フィブリノゲンを150mg/dL程度以上に保つよう、血小板輸血、新鮮凍結血漿やフィブリノゲン製剤で補充する。
DICの診断
本例のような血液悪性腫瘍に伴うDICは、旧厚生省DIC診断基準では、もともと造血障害で血小板が減っているため血小板数と出血症状の項目を評価から除き（0点として）、4点以上をDICと判定する。本例では基礎疾患あり（1点）、FDP 40μg/mL以上（3点）、フィブリノゲン100mg/dL以下（2点）で計6点となり、DICと判断できる。現在は日本血栓止血学会のDIC診断基準（2017年版）も用いられ、こちらも造血障害型では血小板数を評価に含めない。
DICの病型（線溶の強さによる分類）
・線溶抑制型：敗血症など。微小血栓による臓器障害が主体で、出血症状は比較的軽い。 ・線溶亢進型：APL、腹部大動脈瘤、前立腺癌など。フィブリノゲン著減、FDPがDダイマーに比べて著増し、出血症状が強い。 ・線溶均衡型：多くの固形癌など。
治療関連骨髄性腫瘍
抗癌薬や放射線治療の後に発症する骨髄性腫瘍。トポイソメラーゼII阻害薬（アントラサイクリン系、エトポシドなど）後は比較的早期（1〜3年程度）に発症し、t(15;17)など均衡型転座を伴うことがある。アルキル化薬後は5〜10年程度を経て、骨髄異形成を伴って発症することが多い。
POINT
・粗大アズール顆粒をもつ異常前骨髄球＋faggot細胞＋線溶亢進型DIC（フィブリノゲン著減・FDP著増）→ APL。 ・APLはt(15;17)、PML-RARA融合遺伝子。 ・治療の中心はATRA（分化誘導療法）。原疾患の治療がDIC改善にも直結する。疑った時点で早期に開始する。 ・ATRAの副作用：分化症候群（発熱・呼吸不全・肺浸潤）→ステロイドで対処。 ・APLのDICで出血している場合、ヘパリンは出血を助長しうる。抗線溶薬（トラネキサム酸）はATRAとの併用で血栓症の危険がある。