血尿と傾眠の先にあった「Ca 15」―高カルシウム血症クリーゼの即効薬と持続薬

所見の整理

・82歳の女性。1か月前から血尿、口渇、便秘、悪心、食欲不振があり、前日から傾眠傾向が増悪している。 ・口腔内は著明に乾燥しており、脱水がある。 ・右鼠径部に径約4cm、弾性硬、可動性不良の腫瘤がある。悪性腫瘍（リンパ節転移を含む）を強く疑う所見である。 ・尿は赤色調で潜血3＋、沈渣に赤血球多数と異型性の強い上皮細胞多数を認める。肉眼的血尿と尿細胞診陽性に相当する所見であり、膀胱癌などの尿路上皮癌が示唆される。 ・Ca 15.0mg/dL、アルブミン3.2g/dL。補正Ca（Payneの式：補正Ca＝実測Ca＋（4－アルブミン））は15.0＋0.8＝15.8mg/dLとなり、著明な高カルシウム血症である。 ・P 2.5mg/dLとやや低値、ALPは基準範囲内。BUN 23mg/dL、クレアチニン1.3mg/dLと軽度の腎機能低下がある。 ・貧血（Hb 10.8g/dL）、軽度の高血糖（血糖198mg/dL、HbA1c 6.4％）もある。

診断へのプロセス

口渇・便秘・悪心・食欲不振・意識障害はいずれも高カルシウム血症の症状で説明できる。高カルシウム血症では腎の尿濃縮力が低下して多尿（腎性尿崩症様）となり、さらに悪心・食欲不振で摂取量が減るため、脱水と腎前性の腎機能低下を生じ、それがさらにCa排泄を減らすという悪循環に陥る。 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の機序は大きく、(1)腫瘍が産生するPTH関連蛋白（PTHrP）による体液性高カルシウム血症（HHM）、(2)骨転移や多発性骨髄腫による局所性骨溶解（LOH）、(3)リンパ腫などでの活性型ビタミンD産生、に分けられる。PTHrPはPTHと同様に腎でのP再吸収を抑制するため低P血症を伴いやすい。本例は低P傾向でALPも正常であることから、骨転移による骨溶解よりも、尿路上皮癌などの固形癌からのPTHrP産生によるHHMが最も考えやすい。

設問の考え方

補正Caが14mg/dLを超え、意識障害を伴う高カルシウム血症は高カルシウム血症クリーゼとして緊急治療の対象となる。治療の柱は、(1)生理食塩液の大量輸液による脱水補正と尿中Ca排泄の促進、(2)骨吸収の抑制、である。骨吸収抑制薬のうち、カルシトニンは効果発現が数時間と速いが効果は弱く持続しない。ビスホスホネートは効果発現に2〜4日かかるが強力で持続的である。そこで、即効性のカルシトニンと持続性のビスホスホネートを輸液と併用するのが標準的な組み合わせとなる。

高カルシウム血症の症状

・中枢神経：倦怠感、集中力低下、傾眠、昏睡。 ・消化器：食欲不振、悪心・嘔吐、便秘、膵炎、消化性潰瘍。 ・腎：多尿・口渇（腎性尿崩症様）、脱水、腎機能低下、尿路結石。 ・心血管：QT短縮、不整脈、ジギタリスの作用増強。

補正Ca

低アルブミン血症ではアルブミン結合Caが減るため、総Caが見かけ上低くなる。アルブミン4g/dL未満のときは、補正Ca＝実測Ca＋（4－アルブミン）で評価する。より正確にはイオン化Caを測定する。

悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の機序

・体液性高カルシウム血症（HHM）：腫瘍が産生するPTHrPによる。最も多い。扁平上皮癌（肺・食道・頭頸部・子宮頸部）、腎癌、尿路上皮癌、乳癌、成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）などで多い。PTHは抑制され低値、Pは低値になりやすい。 ・局所性骨溶解性高カルシウム血症（LOH）：骨転移（乳癌など）や多発性骨髄腫による骨破壊。 ・活性型ビタミンD産生：悪性リンパ腫など。

高カルシウム血症の治療の流れ

1. 生理食塩液の大量輸液（脱水補正と尿中Na・Ca排泄の促進）。心機能・腎機能に注意する。 2. カルシトニン（即効性、効果は弱く一時的）。 3. ビスホスホネート静注（効果発現は2〜4日後、強力で持続的）。 4. 体液量が十分に補正された後、溢水を避けるためにループ利尿薬を用いることがある。ただし脱水が残っている段階での使用は脱水を悪化させるため避ける。サイアザイド系利尿薬はCa排泄を減らすため禁忌である。 5. 腎不全や薬物抵抗性の重症例では血液透析を考慮する。 6. 活性型ビタミンD過剰が原因の場合は副腎皮質ステロイドを用いる。 7. ビスホスホネートで効果不十分な例や腎機能が高度に低下した例では、抗RANKL抗体であるデノスマブが選択肢となることがある（低カルシウム血症に注意）。 8. 根本的には原疾患（悪性腫瘍）の治療が必要である。