黄疸は「抱合の前か後か」で切り分ける―遷延性黄疸に潜むクレチン症

テーマの要点

黄疸の原因を考えるときは、増えているビリルビンが間接型（非抱合型）か直接型（抱合型）かでまず大きく分ける。 ・間接型ビリルビン：赤血球のヘモグロビンが分解されてできる水に溶けにくいビリルビンで、血中ではアルブミンと結合して肝へ運ばれる。 ・直接型ビリルビン：肝細胞内でUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT1A1）によりグルクロン酸抱合を受けた水溶性のビリルビンで、毛細胆管へ排泄され胆汁中に出ていく。 したがって、 ・間接型が増える病態＝ビリルビンの「産生過剰」（溶血など）か、肝への「取り込み・抱合の障害」。 ・直接型が増える病態＝抱合された後の「胆汁への排泄障害」や「胆汁の流れの障害（胆汁うっ滞・胆道閉塞）」、および肝細胞障害。

正解を導く考え方

各選択肢について、障害が「抱合より前」か「抱合より後」かを判断すればよい。新生児肝炎、Rotor症候群、Dubin-Johnson症候群、先天性胆道拡張症はいずれも抱合後のビリルビンが胆汁へうまく流れ出ない病態で、直接型優位となる。一方、クレチン症（先天性甲状腺機能低下症）では甲状腺ホルモン不足により肝のビリルビン抱合能の成熟が遅れるため、抱合前の間接型ビリルビンが蓄積し、新生児黄疸が遷延する。 なお、新生児期の直接型高ビリルビン血症は胆道閉鎖症など早急な対応を要する疾患の手がかりとなるため、「遷延性黄疸ではまず直接型か間接型かを確認する」ことが臨床上きわめて重要である。

高ビリルビン血症の分類と主な疾患

1) 間接型（非抱合型）優位 ・産生過剰：溶血性疾患（新生児溶血性疾患〈血液型不適合〉、遺伝性球状赤血球症、G6PD欠乏症など）、頭血腫などの血腫吸収、多血症。 ・抱合障害：Crigler-Najjar症候群（UGT1A1活性の欠損〈I型〉または著明低下〈II型〉）、Gilbert症候群（UGT1A1活性の軽度低下、空腹・ストレスで増悪）、クレチン症、母乳性黄疸。 ・生理的黄疸：新生児では赤血球寿命が短く量も多いためビリルビン産生が多い一方、UGT1A1活性が未熟で腸肝循環も盛んなため、生後2〜3日から黄疸が出て1〜2週で消える。 2) 直接型（抱合型）優位 ・体質性黄疸：Dubin-Johnson症候群、Rotor症候群。 ・肝内胆汁うっ滞：新生児肝炎、Alagille症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、シトリン欠損症による新生児肝内胆汁うっ滞など。 ・肝外胆道の閉塞：胆道閉鎖症、先天性胆道拡張症。 ・感染症：先天性サイトメガロウイルス感染、敗血症、尿路感染など。

新生児の遷延性黄疸の考え方

生後2週（早産児では3週）を過ぎても続く黄疸を遷延性黄疸という。母乳性黄疸が最も多いが、直接型ビリルビンの上昇（目安として直接型が1.0mg/dL以上など）があれば胆道閉鎖症などの胆汁うっ滞性疾患を疑い、便色（灰白色便）を確認して速やかに精査する。胆道閉鎖症は生後60日以内の葛西手術が予後を改善するため、早期発見が重要である。母子健康手帳には便色カードが掲載されている。

間接型ビリルビンが問題となる理由

非抱合型ビリルビンは脂溶性で血液脳関門を通過しうるため、高度になると大脳基底核などに沈着して核黄疸（ビリルビン脳症）を起こす。新生児では光線療法や交換輸血で治療する。