治ったはずの腎盂腎炎、なぜまた熱が？―「点滴のたびに上がる熱」が示す薬剤熱

所見の整理

・発熱、左肋骨脊柱角（CVA）叩打痛、膿尿とGram陰性桿菌尿から、入院時の診断は左急性腎盂腎炎である。 ・セフェム系抗菌薬の点滴で入院3日目に解熱しており、初期治療は奏効したと判断できる。 ・入院4日目から再発熱したが、CVA叩打痛は消失し、尿沈渣の白血球も陰性化している。腎盂腎炎の再燃や治療失敗を示す所見はない。 ・体温は抗菌薬を投与するたびに38℃以上へ上昇し、その後37℃前後へ下がるパターンを繰り返している。発熱と薬剤投与の時間的関連が明らかである。 ・38.5℃の発熱にもかかわらず、元気で食欲もあり全身状態は良好である。 ・脈拍は72/分である。一般に体温が1℃上がると脈拍は約10/分（目安として8〜10/分）増えるため、38.5℃なら90〜100/分前後になってもおかしくない。本例は体温に比べて脈が遅い「比較的徐脈」と判断できる。 ・白血球8,600のうち好酸球12％、すなわち約1,030/μLで、好酸球増多（500/μL以上が目安）を伴う。薬剤アレルギーを示唆する所見である。 ・皮疹、咽頭・結膜の異常、髄膜刺激徴候、心雑音、呼吸音異常、腹部圧痛はない。血液培養は陰性で、胸部エックス線や腹部超音波（肝膿瘍の検索を含む）にも異常はない。新たな感染巣は見つからない。

診断へのプロセス

入院中の発熱では、①原疾患の再燃・治療失敗（耐性菌、膿瘍形成など）、②新たな院内感染（カテーテル関連血流感染、Clostridioides difficile感染症、肺炎など）、③非感染性の原因（薬剤熱、深部静脈血栓症、偽痛風など）を順に検討する。本例では①②を示す所見がどれも乏しい。一方、薬剤の投与と体温上昇の時間的関連、全身状態の割に高い熱、比較的徐脈、好酸球増多がそろっており、セフェム系抗菌薬による薬剤熱が最も考えられる。

設問への考え方

薬剤熱には特異的な検査がなく、疑わしい薬剤を中止して解熱を確認することが、診断と治療を兼ねる。中止後おおむね48〜72時間以内に解熱すれば、薬剤熱の診断を強く支持する。中止しないまま解熱薬やステロイドで熱型を隠したり、抗菌薬をより広域のものに変えたりするのは誤りである。いずれも原因に対処せず、診断を難しくする。

薬剤熱（drug fever）

・薬剤投与と時間的に関連して起こり、薬剤の中止で消える発熱で、他に原因が見つからないものをいう。入院患者の不明熱の原因として重要である。 ・機序は過敏反応（免疫学的機序）が最も多い。そのほか、薬理作用そのもの（抗腫瘍薬による腫瘍崩壊など）、体温調節への影響（アトロピンなどの抗コリン薬、甲状腺ホルモン）、投与手技（静脈炎、エンドトキシン混入）、特異体質（悪性高熱症、悪性症候群）などがある。 ・原因として多い薬剤：β-ラクタム系（ペニシリン系・セフェム系）、サルファ剤（ST合剤）、バンコマイシンなどの抗菌薬、フェニトイン・カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、アロプリノール、ヘパリン、プロカインアミドなど。 ・発症時期は投与開始後7〜10日前後が典型的だが、数日〜数週と幅がある。 ・臨床的な手がかり：発熱の割に元気（relative well-being）、比較的徐脈、好酸球増多、皮疹（伴わない例も多い）、肝酵素の軽度上昇、CRPや赤沈の上昇。 ・診断：特異的な検査はない。被疑薬を中止して、多くは48〜72時間以内に解熱することで診断する。原因薬剤を再投与すると、短時間で再び発熱することが多い。

比較的徐脈

・体温上昇に見合う脈拍の増加がない状態で、体温1℃上昇あたり脈拍約10/分増加を目安に評価する。 ・薬剤熱のほか、腸チフス、レジオネラ肺炎、オウム病、リケッチア症などの細胞内寄生菌感染症、中枢神経疾患、詐熱などで見られる。β遮断薬を内服中の患者では評価できない点に注意する。

入院中の発熱の鑑別（主なもの）

・感染性：原疾患の再燃・膿瘍形成、カテーテル関連血流感染、尿道カテーテル関連尿路感染、院内肺炎、手術部位感染、C. difficile感染症。 ・非感染性：薬剤熱、深部静脈血栓症・肺塞栓、偽痛風・痛風、無石性胆囊炎、輸血反応など。

補足：抗菌薬中止後の治療

急性腎盂腎炎の治療期間は、薬剤によりおおむね7〜14日である。中止時点で治療期間が足りないと判断する場合は、感受性を確認したうえで、構造の異なる別系統の抗菌薬に切り替えて治療を完了する。