StudyMed医師国家試験

かぜ薬で突然おしっこが出ない―前立腺肥大症に潜む「抗コリン作用」の落とし穴

第109回医師国家試験 D問題 第57問

国試問題にチャレンジ

第109回 D問題 第57問

74歳の男性。下腹部痛を主訴に来院した。半年前から尿線が細くなり,頻尿と残尿感とを自覚したため自宅近くの医療機関で内服治療を受けていた。明け方から尿意はあるが排尿できず下腹部痛も伴ってきたため受診した。高血圧症と脂質異常症とで内服治療中である。2日前から感冒様症状を自覚し市販の総合感冒薬を服用している。身長164 cm,体重58 kg。体温36.8℃。脈拍88/分,整。血圧144/88 mmHg。呼吸数16/分。下腹部に弾性軟の腫瘤を触知する。直腸指診で小鶏卵大で弾性硬の前立腺を触知し,圧痛を認めない。導尿によって症状は改善した。  この患者の排尿状態の悪化に関連したと考えられるのはどれか。2つ選べ。

  1. a.α1遮断薬
  2. b.抗コリン薬
  3. c.抗ヒスタミン薬
  4. d.HMG-CoA還元酵素阻害薬
  5. e.アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、前立腺肥大症のある高齢男性に起きた急性尿閉について、その誘因となった薬剤を考える問題だ。着眼点は、尿閉が起きる直前に何が加わったかという時間経過と、排尿の仕組みに各薬剤がどう作用するかの2つ。まず、この患者さんに何が起きているかを整理しよう。
医学生医学生
尿意はあるのに出なくて、下腹部に腫瘤があって、導尿で良くなったので急性尿閉ですね。下腹部の腫瘤は膀胱でしょうか。
ドクタードクター
その通り。弾性軟の腫瘤は尿で張りつめた膀胱そのものだ。では、基礎にある病気は何だと思う?
医学生医学生
半年前から尿線が細く、頻尿と残尿感があって、直腸診で前立腺が小鶏卵大で弾性硬なので前立腺肥大症だと思います。泌尿器科の臨床実習で直腸診をさせてもらったとき、正常はクルミ大と教わりました。
ドクタードクター
いいね。石のように硬い結節があれば癌を、圧痛や発熱があれば急性前立腺炎を考えるけれど、今回はどちらもない。前立腺肥大症の症状は、尿線細小のような排出症状、頻尿のような蓄尿症状、残尿感のような排尿後症状に分けて整理するとわかりやすい。
医学生医学生
半年間はお薬でなんとか出せていたのに、急に出なくなったのはなぜでしょう。
ドクタードクター
そこが問題の核心だ。2日前からかぜ気味で、市販の総合感冒薬を飲み始めている。総合感冒薬には何が入っているかな。
医学生医学生
解熱鎮痛薬と、鼻水を止める成分……抗ヒスタミン薬でしょうか。
ドクタードクター
そう。多くはクロルフェニラミンなどの第一世代抗ヒスタミン薬で、さらに鼻汁の分泌を抑えるためにロートエキスなどのベラドンナアルカロイド、つまり抗コリン成分が配合されていることもある。ここで排尿の仕組みを確認しよう。膀胱が収縮するとき、どの神経と受容体が働く?
医学生医学生
副交感神経の骨盤神経からアセチルコリンが出て、排尿筋のムスカリン受容体、主にM3に作用して収縮します。薬理学の講義で覚えました。
ドクタードクター
完璧だ。抗コリン薬はこれを遮断して排尿筋の収縮力を弱める。前立腺肥大症では出口の抵抗がもともと高いから、膀胱の押し出す力が落ちるとバランスが崩れて尿を出しきれなくなり、残尿が増えて尿閉に至るんだ。
医学生医学生
抗ヒスタミン薬も同じ理由ですか。H1受容体と排尿は関係なさそうに思えます。
ドクタードクター
いい疑問だね。第一世代抗ヒスタミン薬はH1受容体だけでなくムスカリン受容体も遮断する、抗コリン作用をもっている。だから抗コリン薬と同じように排尿筋の収縮を弱める。添付文書でも、前立腺肥大など下部尿路に閉塞性疾患のある患者には禁忌とされているよ。眠気、口渇、便秘、緑内障の悪化も同じ流れで説明できる。第二世代は抗コリン作用が弱いのも押さえておこう。
医学生医学生
α1遮断薬も排尿に関係する薬なので迷いました。
ドクタードクター
関係はあるけれど、方向が逆なんだ。前立腺や膀胱頸部の平滑筋にはα1受容体、特にα1Aが多く、交感神経刺激で収縮して尿道を締める。タムスロシンやシロドシンなどのα1遮断薬はこれを緩めて尿道抵抗を下げるので、前立腺肥大症の第一選択薬だ。この患者さんが近医でもらっていた薬もおそらくこれで、排尿を改善する側に働く。
医学生医学生
α1遮断薬の副作用は起立性低血圧でしたよね。
ドクタードクター
そう、ほかにめまい、射精障害、白内障手術時の術中虹彩緊張低下症候群も大事だ。残りの2つ、スタチンとACE阻害薬はそれぞれ脂質異常症と高血圧症の常用薬と考えられるけれど、どちらも排尿筋や尿道の緊張には作用しない。スタチンなら横紋筋融解症や肝障害、ACE阻害薬ならブラジキニン蓄積による空咳や血管性浮腫が代表的な副作用だね。
医学生医学生
つまり、かぜ薬の中の抗コリン作用をもつ成分が引き金になったということですね。
ドクタードクター
その理解でいい。もう一つ知っておきたいのが、感冒薬の鼻づまり改善成分であるメチルエフェドリンなどのエフェドリン類だ。これはα1受容体を刺激して膀胱頸部や前立腺の平滑筋を収縮させ、尿道抵抗を上げる。つまり総合感冒薬は、膀胱の押す力を弱める成分と出口を締める成分の両方を含みうる、高齢男性にとって要注意の薬なんだ。
医学生医学生
薬以外にも尿閉の引き金はありますか。
ドクタードクター
飲酒、長時間の排尿我慢、寒冷、便秘、長時間の座位などがよく知られている。三環系抗うつ薬や抗パーキンソン病薬のトリヘキシフェニジル、過活動膀胱治療薬の抗コリン薬も要注意だ。対応としては、まず導尿やカテーテル留置で膀胱を減圧し、誘因となった薬を中止してα1遮断薬を続けたうえでカテーテル抜去を試みる。繰り返す場合や薬で改善しない場合は経尿道的前立腺切除術などの手術を検討する。高齢男性の急性尿閉を診たら、必ず最近飲み始めた薬、特に市販薬を聞くことが大切だよ。

まとめ

前立腺肥大症のある高齢男性が急性尿閉を来したときは、直前に加わった誘因、とくに薬剤を確認することが重要です。市販の総合感冒薬に含まれる第一世代抗ヒスタミン薬やロートエキスなどの抗コリン成分は、ムスカリン受容体を遮断して排尿筋の収縮を弱め、尿道抵抗の高い患者では尿閉を誘発します。さらにエフェドリン類はα1刺激で膀胱頸部・前立腺の平滑筋を収縮させ、同様に尿閉の誘因となります。一方、α1遮断薬は尿道抵抗を下げる前立腺肥大症の第一選択薬であり、スタチンやACE阻害薬は排尿に影響しません。自律神経の受容体と排尿のメカニズムから薬剤の影響を推論する力は、高齢者の多剤併用や市販薬の服薬指導でも役立ちます。

解答・解説

正解はb, cです

所見の整理

・74歳男性。半年前から尿線細小(尿の勢いが弱く細い)、頻尿、残尿感があり、近医で内服治療中であった。 ・明け方から尿意はあるのに排尿できず、下腹部痛を伴う。下腹部に弾性軟の腫瘤を触知し、導尿で症状が改善した。これは尿が膀胱に充満して出せない状態、すなわち急性尿閉であり、下腹部の腫瘤は拡張した膀胱そのものである。 ・直腸指診で前立腺は小鶏卵大(正常はクルミ〜栗の実大、約20 mL程度)に腫大し、弾性硬で、圧痛はない。表面や硬さに癌を疑わせる石様硬の結節の記載もない。 ・2日前から感冒様症状があり、市販の総合感冒薬を服用している。

診断へのプロセス

高齢男性で、排出症状(尿線細小、残尿感)と蓄尿症状(頻尿)が以前からあり、前立腺が弾性硬に腫大していることから、基礎疾患は前立腺肥大症と考えられる。圧痛や発熱がないので急性前立腺炎の合併は考えにくい。半年間の内服治療で何とか排尿できていたところに、2日前から総合感冒薬を飲み始め、その後に急性尿閉を来したという時間経過が重要である。

設問の考え方

問われているのは、この患者の排尿状態を悪化させた(尿閉の誘因となった)と考えられる薬剤である。市販の総合感冒薬には、鼻水・くしゃみを抑える目的で第一世代抗ヒスタミン薬(クロルフェニラミンなど)や、分泌抑制目的のベラドンナアルカロイド(ロートエキスなど)の抗コリン成分が配合されていることが多い。抗コリン作用は排尿筋(膀胱の平滑筋)の収縮を弱めるため、前立腺肥大症で尿道抵抗が高い患者では、膀胱の押し出す力と尿道の抵抗のバランスが崩れ、尿閉に陥りやすい。したがって抗コリン薬と抗ヒスタミン薬が該当する。一方、高血圧症や脂質異常症に対する常用薬、前立腺肥大症の治療薬は尿閉の原因とはならない。

選択肢考察

  1. ×a.  α1遮断薬

    前立腺や膀胱頸部の平滑筋にはα1受容体(特にα1A)が多く分布し、交感神経刺激で収縮して尿道を締める。α1遮断薬(タムスロシン、シロドシン、ナフトピジルなど)はこの収縮を解除して尿道抵抗を下げるため、前立腺肥大症の薬物療法の第一選択である。本患者が近医で受けていた内服治療もこれである可能性が高い。排尿をむしろ改善する方向に働くので、尿閉の原因にはならない。主な副作用は起立性低血圧、めまい、射精障害、白内障手術時の術中虹彩緊張低下症候群(IFIS)である。

  2. ○b.  抗コリン薬

    排尿時には副交感神経(骨盤神経)から放出されるアセチルコリンが膀胱平滑筋のムスカリン受容体(主にM3)に作用し、排尿筋が収縮する。抗コリン薬はこれを遮断して排尿筋の収縮力を低下させる。前立腺肥大症で出口の抵抗が高い患者では、膀胱の収縮力が落ちると尿を押し出せなくなり、残尿の増加から尿閉に至る。総合感冒薬には鼻汁分泌を抑える目的でロートエキスなどのベラドンナアルカロイドが含まれることがあり、これが誘因となりうる。抗コリン薬は前立腺肥大症による排尿障害(下部尿路閉塞)のある患者では慎重投与ないし禁忌とされる代表的薬剤である。

  3. ○c.  抗ヒスタミン薬

    総合感冒薬に配合される抗ヒスタミン薬の多くはクロルフェニラミンなどの第一世代H1受容体拮抗薬で、H1受容体だけでなくムスカリン受容体も遮断する抗コリン作用をもつ。このため抗コリン薬と同様に排尿筋の収縮を弱め、前立腺肥大症の患者では尿閉を誘発する。添付文書上も、第一世代抗ヒスタミン薬は前立腺肥大など下部尿路に閉塞性疾患のある患者には禁忌とされている。眠気、口渇、便秘、緑内障の悪化も同じ機序による副作用である。なお第二世代抗ヒスタミン薬は抗コリン作用が弱い。

  4. ×d.  HMG-CoA還元酵素阻害薬

    スタチンとも呼ばれ、肝臓でのコレステロール合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害してLDLコレステロールを低下させる。本患者では脂質異常症に対して服用していると考えられる。代表的な副作用は筋肉痛、クレアチンキナーゼ(CK)上昇、横紋筋融解症、肝機能障害であり、排尿筋や尿道の緊張には影響しないため、尿閉の原因とはならない。

  5. ×e.  アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬

    アンジオテンシンⅠからⅡへの変換を阻害して降圧する薬で、本患者では高血圧症に対して服用していると考えられる。ACEはブラジキニンの分解も担うため、ブラジキニンが蓄積して空咳や血管性浮腫を起こすことが知られる。そのほか高カリウム血症、腎機能悪化(特に両側腎動脈狭窄)、妊婦への禁忌などが重要である。下部尿路の平滑筋や膀胱収縮には作用しないので、尿閉とは関係しない。

前立腺肥大症の下部尿路症状

・排出症状(尿を出すときの症状):尿線細小、尿勢低下、排尿開始の遅れ(遷延性排尿)、腹圧排尿、尿線途絶、尿閉。 ・蓄尿症状(尿をためるときの症状):頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感。閉塞による膀胱の過活動が関与する。 ・排尿後症状:残尿感、排尿後尿滴下。

前立腺肥大症の尿閉を誘発する主な要因

・薬剤:抗コリン薬(ロートエキス、ブチルスコポラミン、過活動膀胱治療薬など)、第一世代抗ヒスタミン薬、三環系抗うつ薬、抗パーキンソン病薬(トリヘキシフェニジル)、抗精神病薬の一部。さらに感冒薬の鼻づまり改善成分であるエフェドリン類(メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン)はα1受容体を刺激して膀胱頸部・前立腺の平滑筋を収縮させ、尿道抵抗を上げる。 ・生活要因:飲酒、長時間の排尿我慢、寒冷、便秘、長時間の座位。 総合感冒薬は抗ヒスタミン薬・抗コリン成分・交感神経刺激成分を同時に含みうるため、高齢男性の尿閉の誘因として特に重要である。

急性尿閉への対応

まず導尿または尿道カテーテル留置で膀胱を減圧する。カテーテル挿入が困難な場合は膀胱瘻を造設する。誘因となった薬剤を中止し、α1遮断薬を継続・開始したうえでカテーテル抜去を試みる(trial without catheter)。尿閉を繰り返す場合や薬物療法で改善しない場合は、経尿道的前立腺切除術(TURP)やレーザー核出術などの手術適応となる。

前立腺肥大症の主な治療薬

α1遮断薬(第一選択)、PDE5阻害薬(タダラフィル)、5α還元酵素阻害薬(デュタステリド:前立腺を縮小させ、PSAを約半分に低下させる)、抗アンドロゲン薬、蓄尿症状が強い場合に残尿量に注意しつつ併用するβ3作動薬や抗コリン薬。

POINT

・高齢男性の急性尿閉では、前立腺肥大症の存在と誘因(特に薬剤)を必ず確認する。 ・総合感冒薬に含まれる第一世代抗ヒスタミン薬と抗コリン成分は、抗コリン作用で排尿筋収縮を弱め尿閉を誘発する。 ・エフェドリン類はα1刺激で尿道抵抗を上げ、同じく尿閉の誘因となる。 ・α1遮断薬は前立腺肥大症の第一選択薬であり、尿道抵抗を下げて排尿を改善する。 ・スタチン(横紋筋融解症)、ACE阻害薬(空咳・血管性浮腫)は排尿に影響しない。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。