血圧188の糖尿病患者に最初の一手―蛋白尿が指し示すARBという答え
第108回医師国家試験 A問題 第54問
国試問題にチャレンジ
62歳の男性。今年の健康診断で高血糖を指摘され来院した。10年前から健康診断で毎年，高血糖と高血圧とを指摘されていたが受診しなかった。喫煙は15本/日を40年間。身長168 cm，体重70 kg，腹囲88 cm。脈拍80/分，整。血圧188/96 mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。下腿に浮腫を認めない。アキレス腱反射は両側で消失している。尿所見：蛋白2＋，糖4＋，ケトン体（－）。血液生化学所見：アルブミン3.8 g/dL，AST 36 IU/L，ALT 45 IU/L，尿素窒素16 mg/dL，クレアチニン0.8 mg/dL，尿酸8.3 mg/dL，空腹時血糖212 mg/dL，HbA1c（NGSP）9.8％（基準4.6～6.2），トリグリセリド170 mg/dL，LDLコレステロール139 mg/dL，Na 139 mEq/L，K 4.8 mEq/L，Cl 104 mEq/L。眼底検査で単純網膜症を認める。摂取エネルギーと塩分とを制限する食事療法と運動療法とを開始した。 治療薬として適切なのはどれか。
- a.アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬
- b.サイアザイド系利尿薬
- c.スピロノラクトン
- d.ループ利尿薬
- e.β遮断薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
長年放置された2型糖尿病では、神経障害・網膜症・腎症という細小血管障害が揃って現れることがあり、蛋白尿陽性でGFRが保たれていれば糖尿病性腎症の第3期と考えます。蛋白尿を伴う糖尿病合併高血圧の第一選択はARBまたはACE阻害薬で、輸出細動脈を拡張させて糸球体内圧を下げ、降圧とは独立して蛋白尿を減らし腎保護に働きます。サイアザイド系利尿薬は耐糖能悪化と尿酸上昇、スピロノラクトンは高カリウム血症、ループ利尿薬は浮腫治療向け、β遮断薬は低血糖症状の隠蔽が問題となり、最初の一剤には適しません。降圧目標は130/80 mmHg未満で、届かなければカルシウム拮抗薬やサイアザイド系を併用し、RA系阻害薬開始後はクレアチニンとカリウムを確認します。合併症の評価から薬の作用機序までをつなげて考えることが、糖尿病診療で臓器を守る判断の基本になります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・62歳男性。10年前から毎年、健康診断で高血糖と高血圧を指摘されていたが放置していた。喫煙は15本/日×40年。 ・身長168 cm、体重70 kgでBMIは約24.8、腹囲88 cm。 ・血圧188/96 mmHg：収縮期180 mmHg以上であり、III度高血圧に相当する。 ・下腿浮腫なし、心音・呼吸音異常なし：明らかな心不全やネフローゼ症候群を示す所見はない。 ・空腹時血糖212 mg/dL（126 mg/dL以上）かつHbA1c 9.8％（6.5％以上）：同一採血で血糖値とHbA1cがともに糖尿病型であり、糖尿病と診断できる。ケトン体陰性、長期の経過から2型糖尿病と考えられ、血糖コントロールは不良である。 ・三大合併症（細小血管障害）の評価： 神経障害 … 両側アキレス腱反射消失 網膜症 … 単純網膜症 腎症 … 尿蛋白2＋（持続性蛋白尿であれば顕性腎症の段階）。血清クレアチニン0.8 mg/dLから推算した糸球体濾過量（eGFR）は約76 mL/分/1.73 m2で、腎機能は保たれている。 ・尿酸8.3 mg/dL：高尿酸血症（7.0 mg/dL超）。 ・トリグリセリド170 mg/dL（空腹時150 mg/dL以上で高値）、LDLコレステロール139 mg/dL：脂質異常症。 ・K 4.8 mEq/Lは基準範囲の上限寄りである。
診断
2型糖尿病（神経障害・網膜症・腎症を合併）、高血圧症、高尿酸血症、脂質異常症。蛋白尿が陽性でeGFR 30以上であることから、糖尿病性腎症の病期は第3期（顕性腎症期、顕性アルブミン尿期）と考えられる。喫煙も加わり、心筋梗塞・脳卒中などの大血管障害のリスクも非常に高い。
設問の考え方
食事療法・運動療法に加えて降圧薬を選ぶ場面である。糖尿病を合併した高血圧、特に蛋白尿（アルブミン尿）を伴う糖尿病性腎症では、レニン-アンジオテンシン系（RA系）阻害薬であるアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）またはアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬が第一選択となる。アンジオテンシンIIは糸球体の輸出細動脈を強く収縮させるため、その作用を遮断すると輸出細動脈が拡張して糸球体内圧が下がり、全身の降圧効果とは独立して蛋白尿を減らし、腎症の進行を抑える。糖尿病患者の降圧目標は130/80 mmHg未満であり、本例のように血圧が著しく高い場合、RA系阻害薬単独では目標に届かないことが多く、カルシウム拮抗薬やサイアザイド系利尿薬の追加が必要になることが多い。
選択肢考察
- ○a. アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬
ARBはアンジオテンシンII タイプ1（AT1）受容体を遮断し、全身の降圧に加えて輸出細動脈を拡張させ、糸球体内圧（糸球体高血圧）を下げる。この作用により血圧低下とは独立した蛋白尿減少効果・腎保護効果があり、蛋白尿を伴う糖尿病性腎症を合併した高血圧の第一選択薬である（ACE阻害薬も同様）。インスリン抵抗性や尿酸値を悪化させない点も本例に適している。投与開始後は、一過性の血清クレアチニン上昇と高カリウム血症に注意して採血でフォローする（本例はK 4.8 mEq/Lとやや高めである）。
- ×b. サイアザイド系利尿薬
サイアザイド系利尿薬は一般的な本態性高血圧では第一選択薬の一つであり、糖尿病合併高血圧でもRA系阻害薬で目標血圧に届かない場合の併用薬として有用である。しかし単独では腎症に対する蛋白尿減少効果が乏しく、さらに副作用として耐糖能悪化（低カリウム血症などを介したインスリン分泌低下）や尿酸値上昇がある。血糖コントロール不良で高尿酸血症（8.3 mg/dL）もある本例の最初の薬としては適切でない。
- ×c. スピロノラクトン
スピロノラクトンはアルドステロン受容体（ミネラルコルチコイド受容体）拮抗薬で、カリウム保持性利尿薬である。原発性アルドステロン症や治療抵抗性高血圧、心不全などに用いられ、蛋白尿を減らす効果も報告されているが、糖尿病性腎症の降圧の第一選択ではない。糖尿病性腎症では低レニン性低アルドステロン症（IV型尿細管性アシドーシス）などにより高カリウム血症をきたしやすく、今後ARBを併用するとさらに高カリウム血症のリスクが高まる。本例ではK 4.8 mEq/Lとすでに上限寄りであり、第一選択としては不適切である。
- ×d. ループ利尿薬
ループ利尿薬はヘンレループ上行脚のNa-K-2Cl共輸送体を阻害する強力な利尿薬で、心不全や腎不全・ネフローゼ症候群による体液貯留（浮腫）の治療に用いる。降圧薬としての効果は持続が短く弱いため、腎機能が保たれた高血圧の治療には用いない（高度腎機能低下例ではサイアザイド系の代わりに使われる）。本例は浮腫も心不全徴候もなく、eGFRも保たれており、適応はない。
- ×e. β遮断薬
β遮断薬は狭心症・心筋梗塞後・心不全・頻脈性不整脈を合併する高血圧では有用だが、合併症のない高血圧では第一選択薬に含まれない。糖尿病患者では、低血糖時の交感神経症状（動悸・振戦など）を隠して低血糖の発見を遅らせるおそれがあり、また糖・脂質代謝に悪影響を及ぼしうる。今後血糖降下薬による治療が始まる本例では、最初に選ぶ降圧薬として適切でない。
糖尿病性腎症の病期分類（概略）
・第1期：尿アルブミン正常（30 mg/gCr未満）、eGFR 30以上 ・第2期：微量アルブミン尿（30〜299 mg/gCr）、eGFR 30以上 ・第3期：顕性アルブミン尿（300 mg/gCr以上）または持続性蛋白尿（0.5 g/gCr以上）、eGFR 30以上 ・第4期：尿アルブミン・蛋白尿の値を問わず、eGFR 30未満 ・第5期：透析療法中（腎代替療法期） ※かつては第3期をA・Bに細分していたが、現在の分類では区分していない。2023年の改訂では病期の名称が、正常アルブミン尿期、微量アルブミン尿期、顕性アルブミン尿期、GFR高度低下・末期腎不全期、腎代替療法期に改められた。また、典型的な経過をたどらない例も含めた概念として、糖尿病関連腎臓病（DKD）という用語も用いられる。 ・早期発見には、尿蛋白が陰性の段階から尿中アルブミン（随時尿のアルブミン/クレアチニン比）を測定することが重要である。
糖尿病合併高血圧の治療
・降圧目標：130/80 mmHg未満。 ・第一選択：ARBまたはACE阻害薬（特にアルブミン尿・蛋白尿がある場合）。 ・目標に届かなければ、カルシウム拮抗薬またはサイアザイド系利尿薬を追加する（高度腎機能低下例ではループ利尿薬）。 ・ARBとACE阻害薬の併用や、ARB・ACE阻害薬と直接的レニン阻害薬の併用は、高カリウム血症・腎機能悪化のリスクがあり原則として行わない。 ・RA系阻害薬の開始・増量後は血清クレアチニンとカリウムを確認する。両側腎動脈狭窄や妊娠では禁忌となる。
糖尿病性腎症の進行抑制に関わるその他の治療
・血糖管理（合併症予防のためのHbA1c目標は7.0％未満）。 ・SGLT2阻害薬は、糖尿病関連腎臓病の腎機能低下の抑制効果が大規模臨床試験で示されている。 ・非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（フィネレノン）は、RA系阻害薬を投与中の2型糖尿病を合併する慢性腎臓病に併用する薬として用いられる。 ・塩分制限（6 g/日未満）、禁煙、脂質管理。脂質異常症の診療ガイドラインでは、細小血管障害（網膜症・腎症・神経障害）や喫煙を伴う糖尿病ではLDLコレステロールの管理目標を100 mg/dL未満としており、本例はこれに該当する。
主な降圧薬の積極的適応と注意点
・サイアザイド系利尿薬：耐糖能悪化、高尿酸血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症。 ・β遮断薬：低血糖症状の隠蔽、気管支喘息では禁忌、高度徐脈では禁忌。 ・カルシウム拮抗薬：代謝への悪影響が少なく、降圧効果が確実。 ・スピロノラクトン：高カリウム血症、女性化乳房。
POINT
・糖尿病を放置した結果の三大合併症：神経障害（アキレス腱反射消失）、網膜症、腎症（蛋白尿）。 ・蛋白尿陽性・eGFR 30以上は糖尿病性腎症第3期。 ・糖尿病合併高血圧、特に蛋白尿・アルブミン尿を伴う腎症の降圧薬の第一選択はARBまたはACE阻害薬。 ・機序：輸出細動脈を拡張させて糸球体内圧を下げ、血圧とは独立して蛋白尿を減らす。 ・降圧目標は130/80 mmHg未満。RA系阻害薬開始後は血清クレアチニンとカリウムを確認する。 ・サイアザイド系は耐糖能悪化・高尿酸血症、β遮断薬は低血糖症状の隠蔽に注意。