12歳で発症した急性リンパ性白血病―「年齢」と「白血球数」が治療の強さを決める

所見の整理

・12歳女児。2週前から活気がなく、7日前から発熱が続き、抗菌薬に反応しない。顔色不良。 ・肝臓を右季肋下4 cm、脾臓を左季肋下2 cm触知し、肝脾腫がある（白血病細胞の臓器浸潤を示唆）。 ・血算: Hb 6.4 g/dLの高度貧血、血小板2.3万の高度血小板減少、白血球32,000と増加し、その65％が異常細胞である。赤血球指数を計算すると MCV＝Ht/RBC＝27％÷316万≒85 fLで、正球性貧血である。 ・LD（乳酸脱水素酵素）3,015 IU/Lと著明高値で、細胞の急速な増殖と崩壊を反映する。 ・骨髄: 著しい過形成（60万/mm3）で、異常細胞が98％を占める。

診断のプロセス

末梢血に異常細胞（芽球）が出現し、正常造血（赤血球・血小板）が抑制されていること、骨髄が芽球でほぼ置き換わっていることから急性白血病と考える。次に系統を決める。 ・ペルオキシダーゼ（MPO）染色陰性: 骨髄系の芽球は通常MPO陽性（3％以上の芽球が陽性であれば骨髄系とする）であり、陰性はリンパ系を示唆する。 ・CD19陽性: B細胞系のマーカー。 ・CD10陽性: CALLA（common acute lymphoblastic leukemia antigen）とも呼ばれ、前駆B細胞の段階で発現する。 ・CD3陰性（T細胞系の否定）、CD13陰性（骨髄系の否定）。 以上から、B前駆細胞型急性リンパ性白血病（B-precursor ALL、いわゆるcommon ALL）と診断する。小児の白血病で最も多い病型である。

設問の考え方

小児ALLは、診断時のリスク因子に基づいて治療強度を変える「層別化治療」が行われる。治療開始前（初診時）の代表的な予後因子として国際的に用いられるのは、NCI/Rome基準の年齢と初診時白血球数である。すなわち、年齢1歳以上10歳未満かつ白血球数5万/μL未満を標準リスク、それ以外（10歳以上、または白血球数5万/μL以上）を高リスクとする。1歳未満の乳児ALLは別枠の極めて予後不良な群として扱われる。本症例は12歳であり、年齢の面で高リスクに該当する。これに加えて、白血病細胞の遺伝子・染色体異常、中枢神経浸潤の有無、治療への初期反応（ステロイド反応性、寛解導入後の微小残存病変）などが層別化に用いられる。選択肢の中では年齢と白血球数が予後因子である。

小児ALLの概要

小児がんの中で最も多いのが白血病で、その約7割がALLである。発症のピークは2～5歳で、B前駆細胞型が約8割を占める。症状は、正常造血の抑制による貧血（顔色不良・倦怠感）、好中球減少による発熱・感染、血小板減少による出血斑・鼻出血と、白血病細胞の浸潤による肝脾腫、リンパ節腫脹、骨痛・関節痛（跛行や四肢痛として現れる）などである。T細胞型では前縦隔腫瘤を伴うことがある。

表面マーカーによる系統判定

・B細胞系: CD19、CD22、CD79a（CD10は前駆B細胞で陽性） ・T細胞系: CD3（細胞質内CD3が最も特異的）、CD7、CD2、CD5 ・骨髄系: CD13、CD33、CD117、MPO

予後因子の整理

治療開始前の因子 ・年齢: 1～9歳が良好。1歳未満（乳児）と10歳以上は不良。 ・初診時白血球数: 5万/μL以上は不良（NCI/Rome基準）。 ・病型: T細胞型はB前駆細胞型より治療強度を上げる対象となる。 ・染色体・遺伝子異常: 高2倍体（染色体数51～65本）、ETV6-RUNX1融合遺伝子［t(12;21)］は良好。Ph染色体［t(9;22)、BCR-ABL1］、KMT2A再構成［t(4;11)など］、低2倍体、iAMP21などは不良。 ・中枢神経浸潤の有無。 治療開始後の因子 ・プレドニゾロン単独投与1週後の末梢血芽球数（ステロイド反応性）。 ・寛解導入療法中・終了時の骨髄芽球残存と微小残存病変（MRD）。現在の層別化で最も重視される因子の一つである。

治療

寛解導入療法、強化療法（中枢神経再発予防として髄注やメトトレキサート大量療法を含む）、維持療法からなる多剤併用化学療法を2～3年かけて行う。現在、小児ALL全体の長期生存率はおよそ90％に達する。Ph陽性ALLではチロシンキナーゼ阻害薬を併用する。