3年間の治療中断が招いたもの―CML急性転化とFISHが映す「増えたPh染色体」

所見の整理

・46歳男性。4年前に慢性骨髄性白血病（CML）の慢性期と診断され、イマチニブ（BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬）を1年間内服したが、その後3年間は受診せず、治療を中断していた。 ・今回、全身倦怠感、発熱、左季肋部違和感で来院した。左季肋部違和感は脾腫の増大を示唆する。 ・末梢血の白血球は30,400/μLで、骨髄芽球が56％と著しく増加している。 ・末梢血白血球のBCR-ABL FISH法では、1つの細胞核内にBCRとABLの融合シグナル（赤と緑が重なった黄色）が3個認められる。

診断へのプロセス

CMLは、9番染色体と22番染色体の相互転座t(9;22)(q34;q11)により生じるPhiladelphia（Ph）染色体上のBCR-ABL融合遺伝子が原因となる造血幹細胞の腫瘍である。無治療または治療が不十分だと、慢性期から移行期を経て急性転化期（急性白血病に似た状態）へと進行する。本症例は治療を中断して3年が経過しており、末梢血の芽球が56％に達していることから、急性転化期と判断できる。芽球の比率による急性転化の基準は、WHO分類で末梢血または骨髄の芽球20％以上、ELN（European LeukemiaNet）基準で30％以上であり、本症例はいずれも満たす。 急性転化に伴い、Ph染色体以外の染色体異常（付加的染色体異常）が加わることが多い。代表的なものが、Ph染色体の重複（double Ph）、8トリソミー、17番染色体の同腕染色体i(17q)、19トリソミーである。通常のCML細胞ではFISHの融合シグナルは1個だが、本症例では3個みられ、Ph染色体（BCR-ABL）が増えていること、すなわち付加的染色体異常が出現したことを示している。 設問は4年前（慢性期）と比べた現在（急性転化期）の変化を問うている。急性転化期では、芽球の増殖で正常造血が抑えられて貧血・血小板減少が進み、脾腫が増大し、発熱・倦怠感・骨痛などの全身症状が出る。こうした病期ごとの特徴を押さえておけば、FISH像を読めなくても正解を選べる。

CMLの病期と特徴

・慢性期：多くは無症状か、倦怠感・脾腫による腹部膨満感程度である。健診の白血球増加で見つかることが多い。末梢血では幼若な細胞から成熟好中球まで各成熟段階の顆粒球が増え（白血病裂孔がない）、好塩基球・好酸球が増加する。血小板もしばしば増加する。NAPスコアは低値で、骨髄は過形成である。 ・移行期（加速期）：芽球の増加、好塩基球20％以上、治療に反応しない血小板の減少や増加、脾腫の増大、付加的染色体異常の出現などがみられる。なお、WHO分類第5版（2022年）では、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の時代に移行期を区別する意義が小さくなったとして移行期を廃止し、慢性期と急性期の2病期とした。一方、ELN基準やICC（International Consensus Classification）では移行期が残されている。 ・急性転化期（急性期）：芽球が増加する（WHO分類で20％以上、ELN基準で30％以上）か、髄外に芽球の腫瘤ができる。約2/3は骨髄性、約1/3はリンパ性の急性転化である。貧血・血小板減少・発熱・骨痛・脾腫の増大がみられ、治療抵抗性で予後は不良である。

FISH法によるBCR-ABLの検出

・BCR（22番染色体）とABL（9番染色体）をそれぞれ別の色の蛍光プローブで標識する（例：BCRを緑、ABLを赤）。 ・正常細胞では赤と緑のシグナルが離れて2個ずつみえる。 ・t(9;22)転座をもつ細胞では、BCRとABLが隣り合うため、2つの色が重なった融合シグナル（黄色）として現れる。 ・典型的なCML細胞は融合シグナルが1個である。double Phなどの付加異常があると融合シグナルが2個以上になる。

治療

・第一選択はTKI（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブなど）である。T315I変異をもつ耐性例にはポナチニブやアシミニブを用いる。 ・治療効果は、血液学的奏効、細胞遺伝学的奏効（Ph染色体陽性細胞の割合）、分子遺伝学的奏効（定量PCRによるBCR-ABL mRNA量）で評価する。 ・自己判断での内服中断は再燃や病期進行の原因になる。急性転化期では化学療法とTKIの併用を行い、可能なら同種造血幹細胞移植を検討する。