ステロイドの陰に潜む「フクロウの目」―抗菌薬が効かない肺炎の正体
第107回医師国家試験 E問題 第46問
国試問題にチャレンジ
88歳の女性。発熱，咳，痰および呼吸困難を主訴に来院した。胸部エックス線写真と胸部単純CTとで特発性間質性肺炎の急性増悪に気道感染症の合併が疑われ，入院した。抗菌薬と副腎皮質ステロイドとの投与を受け，軽快してきた。入院後10日に，体温37℃台の発熱があり，咳嗽も増悪した。胸部エックス線写真で両側肺野の浸潤影と網状影とを認めたため抗菌薬を変更し，副腎皮質ステロイドの投与を続けたが奏効せず，呼吸不全で入院後23日に死亡した。死因や肺病変の診断を目的に病理解剖を行った。病理解剖の肺組織のH-E染色標本（A）（B）を別に示す。 診断として考えられるのはどれか。
- a.肺結核症
- b.肺ムコール症
- c.ニューモシスチス肺炎
- d.肺クリプトコックス症
- e.サイトメガロウイルス肺炎
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
副腎皮質ステロイド投与中に、抗菌薬にもステロイドにも反応しない両側性の肺陰影が現れた場合は、細胞性免疫低下を背景とした日和見感染症を考えます。サイトメガロウイルス肺炎は間質性肺炎の像を示し、腫大した肺胞上皮細胞の核内にハローを伴う好塩基性封入体（owl's eye）を認めるのが特徴です。鑑別として、結核は乾酪性肉芽腫、ムコール症は幅広く直角に分岐する無隔壁菌糸、ニューモシスチス肺炎は肺胞腔内の泡沫状滲出物とGrocott染色、クリプトコックス症は莢膜を持つ酵母と墨汁・ムチカルミン染色で区別します。生前診断にはアンチゲネミア法やPCR法が有用で、治療はガンシクロビルが中心です。免疫状態から病原体を想定し、組織像の特徴と結びつけて覚えることが、日和見感染症の診療と病理診断の両方に役立ちます。
解答・解説
正解はeです
経過の整理
・88歳の高齢女性。特発性間質性肺炎の急性増悪に気道感染症が合併したと考えられ、抗菌薬と副腎皮質ステロイドで治療されていったん軽快した。 ・入院後10日に37℃台の発熱が出て咳嗽が悪化し、胸部エックス線写真で両側肺野に浸潤影と網状影が新たに出現した。 ・抗菌薬を変更し、ステロイドも継続したが効果がなく、呼吸不全で入院後23日に死亡した。
臨床的な考え方
初期治療で改善したことから、入院時の診断と治療はおおむね妥当だったと考えられる。その後の悪化は、ステロイドを続けても改善しないことから、間質性肺炎そのものの再増悪とは考えにくい。一般的な細菌感染症も、抗菌薬を変更しても奏効しなかったことから考えにくい。高齢であるうえ、副腎皮質ステロイドの投与で主に細胞性免疫（T細胞が担う免疫）が低下している。この状況で両側性の陰影が出現したことから、ステロイド投与下で起こった日和見感染症をまず考える。選択肢はいずれも免疫不全宿主に起こりうる日和見感染症であり、最終的には病理組織像で見分ける。
病理所見
(A) 弱拡大では、肺胞隔壁（肺胞と肺胞の間の壁）が炎症細胞の浸潤により肥厚しており、間質性肺炎の像を示す。うっ血もみられる。 (B) 強拡大では、著しく腫大した細胞（主に肺胞上皮細胞）がみられる。その核内には、周囲に明るい抜け（ハロー）を伴う大型で好塩基性の核内封入体がある。この像は「フクロウの目（owl's eye）」とよばれ、サイトメガロウイルス（CMV）感染細胞に特徴的である。 以上から、ステロイド投与による免疫低下を背景に発症したサイトメガロウイルス肺炎と診断する。
選択肢考察
- ×a. 肺結核症
肺結核症の組織像の特徴は、中心に乾酪壊死を伴う類上皮細胞肉芽腫である。周囲にはラングハンス（Langhans）型巨細胞やリンパ球がみられる。菌体はH-E染色では見えにくく、抗酸菌染色（Ziehl-Neelsen染色）で赤く染まる桿菌として確認する。本標本には肉芽腫や乾酪壊死はなく、核内封入体を持つ巨細胞がみられるため該当しない。
- ×b. 肺ムコール症
ムコール症（接合菌症）は、糖尿病性ケトアシドーシスや血液悪性腫瘍、好中球減少などを背景に起こる深在性真菌症である。組織では、隔壁がほとんどなく幅の広い大型の菌糸が、直角に近い角度で不規則に分岐する像を示す。血管に侵入して梗塞や壊死を起こしやすい。出血傾向などで生検が難しく、生前には診断がつきにくいことが多い。本標本に菌糸はみられないため該当しない。
- ×c. ニューモシスチス肺炎
ニューモシスチス肺炎は、真菌であるPneumocystis jiroveciiによる肺炎で、ステロイド投与中の患者やHIV感染者に好発する。組織では、肺胞腔内をエオジン好性で泡沫状の滲出物が満たすのが特徴である。シスト（嚢子）はGrocott染色で黒く染まり、栄養型はDiff-Quik染色やGiemsa染色で観察できる。血清β-D-グルカン高値も診断の助けとなる。本標本は核内封入体を持つ腫大細胞が主体であり、泡沫状の滲出物はみられないため該当しない。
- ×d. 肺クリプトコックス症
クリプトコックス症の主な起因菌はCryptococcus neoformansで、ハトの糞などに由来する酵母様真菌である。厚い莢膜を持つ球形の菌体として観察され、莢膜は墨汁染色で抜けて見え、ムチカルミン染色で赤く染まる。組織では肉芽腫を形成することが多い。血清や髄液の莢膜抗原（グルクロノキシロマンナン抗原）の検出が診断に有用で、β-D-グルカンは上昇しにくい点も特徴である。本標本に球形の菌体はみられないため該当しない。
- ○e. サイトメガロウイルス肺炎
標本（B）では、腫大した肺胞上皮細胞の核内に、周囲にハローを伴う大型の好塩基性封入体が認められる。これはフクロウの目とよばれる、サイトメガロウイルス感染細胞に特徴的な所見である。標本（A）の肺胞隔壁の肥厚と炎症細胞浸潤は、CMV肺炎が間質性肺炎の像をとることと一致する。ステロイド投与中の高齢者に発熱と両側性の陰影が現れ、抗菌薬に反応しなかったという臨床経過もCMV肺炎として矛盾しない。
サイトメガロウイルス（CMV）感染症
CMVはヘルペスウイルス科（β-ヘルペスウイルス亜科）に属するDNAウイルスである。多くの人が幼少期に不顕性感染し、その後は体内に潜伏感染する。臓器移植後、造血幹細胞移植後、HIV感染症（特にCD4陽性T細胞数が50/μL未満）、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬の投与中など、細胞性免疫が低下すると再活性化して発症する。
主な病型
・肺炎：間質性肺炎の像をとり、両側性のすりガラス影や網状影を示す。移植後には特に重篤化しやすい。 ・網膜炎：HIV感染者に多い。出血を伴う白色の滲出斑が特徴である。 ・消化管病変：食道炎、胃炎、大腸炎（打ち抜き様潰瘍）を起こす。 ・先天性CMV感染症：小頭症、脳室周囲石灰化、難聴、肝脾腫などをきたす。
診断
・病理：巨細胞化した細胞にみられる核内封入体（owl's eye）。細胞質内封入体を伴うこともある。免疫染色で確定する。 ・CMV抗原血症検査（アンチゲネミア法）：末梢血の白血球中にあるCMV抗原（pp65）陽性細胞を検出する。 ・PCR法によるCMV-DNAの定量。
治療
ガンシクロビル（またはその内服前駆体であるバルガンシクロビル）を用いる。副作用として骨髄抑制がある。代替薬にはホスカルネット（腎障害や電解質異常に注意）がある。
日和見感染症の病理像の見分け方
・結核：乾酪壊死を伴う類上皮細胞肉芽腫、ラングハンス型巨細胞（抗酸菌染色で菌を確認） ・アスペルギルス症：隔壁のある細い菌糸が鋭角（約45度）に分岐する ・ムコール症：隔壁の乏しい幅広い菌糸が直角に近い角度で分岐する ・ニューモシスチス肺炎：肺胞腔内の泡沫状滲出物（Grocott染色でシストを確認） ・クリプトコックス症：莢膜を持つ球形の酵母（墨汁染色、ムチカルミン染色で確認） ・CMV：腫大細胞の核内封入体（owl's eye） ・単純ヘルペスウイルス：すりガラス状の核と多核巨細胞
POINT
・副腎皮質ステロイド投与中に抗菌薬が効かない両側性の肺陰影が出現したら、日和見感染症を考える。 ・サイトメガロウイルス肺炎の病理像は、腫大細胞の核内封入体（フクロウの目、owl's eye）と、間質性肺炎の像（肺胞隔壁の肥厚と炎症細胞浸潤）である。 ・CMV感染症の診断には、アンチゲネミア法やPCR法を用いる。治療薬はガンシクロビルで、副作用の骨髄抑制に注意する。 ・結核は乾酪性肉芽腫、ムコール症は幅広い無隔壁菌糸、ニューモシスチス肺炎は泡沫状滲出物とGrocott染色、クリプトコックス症は莢膜と墨汁染色、という特徴で区別する。