今は無症状でも油断禁物―IgGだけが突出する高蛋白血症とCRABの未来予想図
第107回医師国家試験 D問題 第58問
国試問題にチャレンジ
75歳の男性。高蛋白血症の精査のため来院した。3か月前からの腰痛を主訴に自宅近くの医療機関を受診し，血液生化学検査で総蛋白の高値を指摘され精査のため来院した。尿所見：蛋白（－），糖（－），潜血（－）。血液所見：赤血球439万，Hb 14.2 g/dL，Ht 43％，白血球6,300（桿状核好中球7％，分葉核好中球52％，好酸球2％，単球4％，リンパ球35％），血小板18万。血液生化学所見：総蛋白9.2 g/dL，アルブミン4.5 g/dL，尿素窒素17 mg/dL，クレアチニン0.8 mg/dL，IgG 3,170 mg/dL（基準960～1,960），IgA 28.6 mg/dL（基準110～410），IgM 18.3 mg/dL（基準65～350），血清β2-ミクログロブリン2.6 mg/dL（基準1.2～2.5），Ca 9.5 mg/dL。血清蛋白電気泳動（A）と骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本（B）とを別に示す。 今後予想される合併症はどれか。3つ選べ。
- a.貧血
- b.腎機能障害
- c.低カルシウム血症
- d.アミロイドーシス
- e.播種性血管内凝固〈DIC〉
対話形式の解説
ドクター
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総蛋白高値なのにアルブミンが正常で、免疫グロブリンのうち一つのクラスだけが増え他クラスが抑制されている場合は、単クローン性の形質細胞増殖を疑い、電気泳動のMピークと骨髄の形質細胞増加で多発性骨髄腫と診断します。骨髄腫の臓器障害はCRAB（高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変）で整理でき、現時点で異常がなくても病勢の進行に伴って出現しうるため、貧血、円柱腎症を中心とする腎機能障害、軽鎖由来のALアミロイドーシスが予想される合併症となります。溶骨によりカルシウムは上昇するため低カルシウム血症は逆であり、DICも典型的ではありません。尿試験紙法ではBence Jones蛋白を見逃しうること、正常免疫グロブリン低下による易感染性にも注意が必要です。病態の機序からCRABを理解しておくと、診断だけでなく経過の予測や患者説明にも役立ちます。
解答・解説
正解はa, b, dです
所見の整理
・75歳男性。3か月前からの腰痛があり、近医で総蛋白高値を指摘された。 ・蛋白：総蛋白9.2 g/dLに対しアルブミン4.5 g/dLと正常で、差し引きのグロブリンが約4.7 g/dLと著増している（アルブミンとグロブリンの解離）。 ・免疫グロブリン：IgG 3,170 mg/dLと著明に高値である一方、IgA 28.6 mg/dL、IgM 18.3 mg/dLと他のクラスは基準値を大きく下回る。一つのクラスだけが増え、ほかの正常な免疫グロブリンが抑えられているのは、単一の形質細胞クローンが増殖している（単クローン性）ことを強く示唆する。 ・画像：血清蛋白電気泳動（A）ではγ分画に幅の狭い鋭いピーク（M蛋白によるMピーク）を認め、骨髄血塗抹（B）では核が細胞の片側に偏在し、細胞質が好塩基性で核周明庭を伴う形質細胞（骨髄腫細胞）が多数みられる。 ・臓器障害の評価：Hb 14.2 g/dLで貧血なし、クレアチニン0.8 mg/dLで腎機能正常、Ca 9.5 mg/dLで高カルシウム血症なし。β2-ミクログロブリン2.6 mg/dLは軽度高値にとどまる。腰痛は骨病変を反映している可能性があるが、現時点では明確な臓器障害は乏しい。
診断
IgG型のM蛋白と骨髄での形質細胞増殖から、IgG型多発性骨髄腫と診断する（骨病変などの臓器障害の有無によっては、くすぶり型の段階と判断されることもある）。鑑別には意義不明の単クローン性γグロブリン血症（MGUS）が挙がるが、MGUSはM蛋白量が少なく（3 g/dL未満）、骨髄の形質細胞も10％未満で、正常免疫グロブリンの抑制も通常みられない。本例はM蛋白量が多く、他クラスの免疫グロブリンも著明に抑制されており、骨髄像でも骨髄腫細胞が目立つため、骨髄腫と考えるのが妥当である。
設問の考え方
「今後予想される」合併症を問うており、現時点で貧血・腎障害・高カルシウム血症がなくても、病気の進行に伴って出現しうる典型的な合併症を選べばよい。多発性骨髄腫の臓器障害はCRAB（高カルシウム血症 hyperCalcemia、腎障害 Renal insufficiency、貧血 Anemia、骨病変 Bone lesions）と覚える。これに加え、M蛋白（特に遊離軽鎖）に由来するALアミロイドーシスも重要な合併症である。
選択肢考察
- ○a. 貧血
骨髄で骨髄腫細胞が増殖すると正常な造血の場が占拠され、さらに骨髄腫細胞が出すサイトカインによって赤血球の産生が抑えられる。腎障害によるエリスロポエチン産生低下も加わり、正球性正色素性貧血が高頻度にみられる（CRABのA）。本例は現在Hb 14.2 g/dLで貧血はないが、進行に伴い出現が予想される。なお、M蛋白が赤血球表面を覆うことで、末梢血塗抹では赤血球が硬貨を積み重ねたように並ぶ連銭形成がみられ、赤沈も著明に亢進する。
- ○b. 腎機能障害
多発性骨髄腫では腎障害が高頻度に起こる（CRABのR）。主な機序は、糸球体で濾過された大量の遊離軽鎖（Bence Jones蛋白）が尿細管で円柱を形成して詰まる円柱腎症（骨髄腫腎）である。そのほか、高カルシウム血症や脱水、ALアミロイドーシス、軽鎖沈着症、NSAIDsや造影剤などの腎毒性薬剤も腎障害の原因となる。本例は現在クレアチニン0.8 mg/dLで腎機能は保たれているが、将来の合併が予想される。なお、尿試験紙法は主にアルブミンに反応するため、Bence Jones蛋白が出ていても陰性になりうる点に注意する。
- ×c. 低カルシウム血症
多発性骨髄腫で起こるのは高カルシウム血症である（CRABのC）。骨髄腫細胞は破骨細胞を活性化する因子（RANKLの発現亢進など）を介して骨吸収を促し、打ち抜き像（punched-out lesion）などの溶骨性病変を形成する。骨から溶け出したカルシウムにより血清カルシウムが上昇し、口渇・多尿、意識障害、腎障害の原因となる。低カルシウム血症は本症の合併症としては典型的でない。
- ○d. アミロイドーシス
骨髄腫細胞が産生する免疫グロブリンの軽鎖（L鎖）が異常に折りたたまれ、アミロイド線維として臓器に沈着するのがALアミロイドーシスである。多発性骨髄腫の約1割前後に合併するとされる。心臓（拘束型心筋症、不整脈）、腎臓（ネフローゼ症候群）、末梢神経（手根管症候群、自律神経障害）、消化管、舌（巨舌）などに沈着して多彩な症状を起こすため、今後予想される合併症として適切である。
- ×e. 播種性血管内凝固〈DIC〉
DIC（播種性血管内凝固）は、敗血症、急性前骨髄球性白血病、固形癌の進行例、産科疾患などが基礎疾患として代表的であり、多発性骨髄腫の典型的な合併症ではない。骨髄腫では、M蛋白が凝固因子や血小板の機能を妨げることによる出血傾向や、過粘稠度症候群、治療薬（サリドマイド・レナリドミドなど）に関連した静脈血栓症は問題になるが、DICはまれである。
多発性骨髄腫とは
抗体を産生する形質細胞が腫瘍性に増殖する造血器腫瘍で、高齢者に多い。単一クローン由来の免疫グロブリン（M蛋白）が血中・尿中に出現する。頻度はIgG型が最も多く、次いでIgA型、軽鎖のみを産生するBence Jones型の順である。
臓器障害（CRAB）と症候
・C（高カルシウム血症）：溶骨による骨吸収亢進。 ・R（腎障害）：円柱腎症、高カルシウム血症、アミロイドーシスなど。 ・A（貧血）：正常造血の抑制。 ・B（骨病変）：頭蓋骨の打ち抜き像、脊椎の圧迫骨折、病的骨折、骨痛（腰痛が初発症状となりやすい）。 このほか、正常免疫グロブリンの減少による易感染性（肺炎球菌などによる肺炎、尿路感染症）、過粘稠度症候群（特にIgA型で多い）、ALアミロイドーシス、末梢神経障害、脊髄圧迫がみられる。
検査所見の特徴
・総蛋白高値とA/G比低下、血清蛋白電気泳動でのMピーク、免疫固定法でのM蛋白の同定。 ・血清遊離軽鎖（κ/λ比の異常）、尿中Bence Jones蛋白。 ・赤沈の著明な亢進、末梢血の連銭形成。 ・骨髄での形質細胞増加（10％以上）。 ・画像での溶骨性病変（全身低線量CT、MRI、PET-CTなど）。
MGUS・くすぶり型との区別
MGUSはM蛋白3 g/dL未満、骨髄形質細胞10％未満、臓器障害なし。くすぶり型骨髄腫はM蛋白3 g/dL以上または骨髄形質細胞10％以上だが、CRABなどの骨髄腫診断事象がない状態。症候性の多発性骨髄腫はCRABのいずれか、または進行の高リスク指標（骨髄形質細胞60％以上、血清遊離軽鎖比100以上、MRIで5 mm以上の局所病変が2か所以上）を認める状態で、治療の対象となる。
予後分類
国際病期分類（ISS）は血清β2-ミクログロブリンとアルブミンで病期を決める。β2-ミクログロブリン3.5 mg/L未満かつアルブミン3.5 g/dL以上がⅠ期、β2-ミクログロブリン5.5 mg/L以上がⅢ期である（本例の2.6 mg/dLは26 mg/Lに相当するが、問題文の数値と単位表記には注意が必要）。現在はこれにLDHと染色体異常を加えた改訂版（R-ISS）も用いられる。
治療の概略
プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブなど）、免疫調節薬（レナリドミドなど）、抗CD38抗体（ダラツムマブなど）、ステロイドを組み合わせた治療が中心で、適応のある比較的若年の患者では自家造血幹細胞移植を併用する。骨病変にはビスホスホネートやデノスマブを用いる。
POINT
・総蛋白高値＋アルブミン正常（A/G比低下）、一つのクラスの免疫グロブリンだけが高値で他クラスが低下 → 多発性骨髄腫を疑う。 ・血清蛋白電気泳動でMピーク、骨髄で異型形質細胞の増殖。 ・合併症はCRAB：高カルシウム血症（低カルシウムではない）、腎障害（円柱腎症＝骨髄腫腎）、貧血、骨病変。 ・ALアミロイドーシス、易感染性、過粘稠度症候群も重要。DICは典型的でない。 ・尿試験紙法ではBence Jones蛋白を検出しにくい。