緑膿菌がいても抗菌薬で叩かない―びまん性汎細気管支炎とマクロライド少量長期療法

所見の整理

・3年に及ぶ慢性の咳嗽と喀痰があり、6か月前から痰が黄色（膿性）となり量も増えている。慢性の下気道感染・炎症が持続していることを示す。 ・47歳で鼻茸（鼻ポリープ）の切除を受けており、現在も後鼻漏がある。鼻茸と後鼻漏は慢性副鼻腔炎を強く示唆する所見である。 ・喫煙歴がないため、慢性閉塞性肺疾患（COPD）は考えにくい。 ・両側胸部で coarse crackles（水泡音：気道内の分泌物によって生じる粗い断続性ラ音）を聴取する。 ・肺機能では％VC 82％と肺活量はほぼ保たれる一方、FEV1.0％（1秒率）が58％と70％未満に低下しており、閉塞性換気障害である。 ・PaO2 73 Torr と軽度の低酸素血症があるが、PaCO2 は36 Torr で上昇していない。 ・白血球数・CRP はほぼ正常で、急性の細菌感染症を思わせる全身炎症反応は乏しい。 ・喀痰から緑膿菌を認めるが、好中球による貪食像がない。すなわち、菌が侵入して急性炎症を起こしている像ではなく、慢性に気道へ定着（colonization）している状態と解釈できる。 ・胸部エックス線写真で両肺にびまん性粒状影、胸部CTでは小葉中心性の粒状影（気管支・細気管支の末梢に一致した小結節影や、分岐状陰影 tree-in-bud）がみられる。

診断へのプロセス

慢性副鼻腔炎（鼻茸・後鼻漏）に慢性の下気道感染・炎症が合併している状態は、副鼻腔気管支症候群（sinobronchial syndrome）とよばれる。このうち、呼吸細気管支を中心とした慢性炎症によって閉塞性換気障害をきたし、画像でびまん性の小葉中心性粒状影を呈するものがびまん性汎細気管支炎（diffuse panbronchiolitis：DPB）である。非喫煙者、中年、閉塞性障害、びまん性粒状影、進行例での緑膿菌の定着という組み合わせは、DPBの典型像である。 鑑別として、非結核性抗酸菌症（小葉中心性粒状影を呈しうるが副鼻腔炎の合併は典型的でない）、COPD（喫煙歴がない）、気管支拡張症単独、嚢胞性線維症（日本人ではきわめてまれ）などが挙がるが、副鼻腔炎の合併とびまん性粒状影の組み合わせからDPBが最も考えやすい。

設問の考え方

DPBの治療の第一選択は、マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン）の少量長期療法である。この治療は、菌を殺すことを主な目的とした通常の抗菌療法とは異なり、マクロライドの抗炎症作用・免疫調節作用を利用するものである。緑膿菌はエリスロマイシンに感受性をもたないにもかかわらず、本療法はDPBに有効である。この点を理解していれば、緑膿菌を狙った強力な抗菌薬を選ぶ誤りを避けられる。

びまん性汎細気管支炎（DPB）の概要

・両肺の呼吸細気管支を中心に、リンパ球・形質細胞・泡沫細胞（脂質を貪食したマクロファージ）の浸潤を伴う慢性炎症が起こる疾患である。「汎」は細気管支壁の全層に炎症が及ぶことを意味する。 ・日本を含む東アジアに多く、日本人ではHLA-B54との関連が知られる。遺伝的素因の関与が考えられている。 ・40〜50歳代に多く、性差は小さい。喫煙との関連はない。 ・80％以上に慢性副鼻腔炎の既往・合併がある（副鼻腔気管支症候群の代表疾患）。

症状・所見

・持続する咳嗽、多量の膿性痰、労作時の息切れ。 ・聴診で coarse crackles、ときに wheezes（笛音）。 ・肺機能：閉塞性換気障害（1秒率低下）、進行すると残気量増加や拘束性障害の要素も加わる。低酸素血症、進行例では高二酸化炭素血症。 ・血液検査：寒冷凝集素価の持続的上昇が特徴的である（マイコプラズマ抗体は陰性）。 ・喀痰の細菌：初期はインフルエンザ菌が多く、進行するにつれて緑膿菌に置き換わる（菌交代）。緑膿菌の定着は予後不良因子とされる。

画像所見

・胸部エックス線写真：両側下肺野優位のびまん性粒状影、肺の過膨張。 ・胸部CT：小葉中心性の粒状影、tree-in-bud（木の芽）様の分岐状陰影、細気管支の拡張と壁肥厚。進行すると気管支拡張を伴う。

治療

・第一選択：エリスロマイシン少量長期療法（1日400〜600 mg）。無効例・不耐例ではクラリスロマイシン（1日200〜400 mg）やロキシスロマイシンなどの14員環マクロライドを用いる。15員環のアジスロマイシンも効果が報告されている。16員環マクロライドは効果が乏しいとされる。 ・併用：去痰薬、気管支拡張薬、急性増悪時には原因菌に応じた抗菌薬。進行して慢性呼吸不全に至れば在宅酸素療法。 ・マクロライド少量長期療法の登場（1980年代）以前は予後不良の疾患であったが、現在は予後が著明に改善している。

マクロライド少量長期療法の作用機序（抗菌以外の作用）

・好中球の気道への遊走と活性化の抑制（IL-8などの産生抑制） ・気道上皮からの粘液・水分分泌の抑制 ・緑膿菌のバイオフィルム形成やクオラムセンシング（菌が密度を感知して病原因子を出す仕組み）の抑制 ・リンパ球・マクロファージ機能の調節 これらの作用はDPBのほか、慢性副鼻腔炎、気管支拡張症などの慢性気道疾患にも応用されている。