2か月前は正常だった―HbA1cが追いつかない劇症1型糖尿病の「ホルモン欠乏」
第105回医師国家試験 G問題 第65問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，65～67の問いに答えよ。 45歳の男性。めまい，嘔気および嘔吐を主訴に来院した。 現病歴：24歳から毎年健康診断を受けていたが，異常を指摘されたことはなかった。直近では6月14日に健康診断を受け，空腹時血糖98 mg/dL，HbA1c 5.1％であった。7月25日ころから軽い咳が出現し，7月30日に突然，口渇，多飲および多尿が出現した。8月1日にめまいが出現し，熱中症ではないかと自己判断して，スポーツ飲料を4リットル飲んだ。その夜から嘔気と嘔吐とが出現し，8月2日に受診した。 既往歴：5年前に痔瘻の手術。 生活歴：喫煙は20歳から15本/日を17年間。飲酒は機会飲酒。 家族歴：父が高血圧症，高尿酸血症および糖尿病で治療中である。母は胆嚢摘出術を受けている。 現症：意識は清明。身長171 cm，体重58 kg。体温36.8℃。呼吸数22/分。脈拍64/分，整。血圧102/68 mmHg。甲状腺の腫大を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。 検査所見：尿所見：蛋白（－），糖3＋，ケトン体2＋。血液所見：赤血球468万，Hb 13.9 g/dL，Ht 42％，白血球12,300（好中球75％，好酸球1％，好塩基球1％，単球6％，リンパ球17％），血小板27万。血液生化学所見：血糖610 mg/dL，HbA1c 5.8％（基準4.3～5.8），総蛋白7.5 g/dL，アルブミン3.9 g/dL，尿素窒素12 mg/dL，クレアチニン0.6 mg/dL，尿酸6.9 mg/dL，総コレステロール246 mg/dL，トリグリセリド190 mg/dL，総ビリルビン0.9 mg/dL，AST 10 IU/L，ALT 16 IU/L，LD 177 IU/L（基準176～353），ALP 174 IU/L（基準115～359），アミラーゼ950 IU/L（基準37～160），Na 131 mEq/L，K 4.4 mEq/L，Cl 97 mEq/L。CRP 1.0 mg/dL。動脈血ガス分析（自発呼吸，room air）：pH 7.25，PaCO2 28 Torr，PaO2 102 Torr，HCO3－ 12 mEq/L。
この患者の基本病態はどれか。
- a.感染
- b.低栄養
- c.飲水過多
- d.ホルモン欠乏
- e.ホルモン不応
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
健診で正常だった人が糖尿病症状の出現から数日でケトアシドーシスに陥り、著明な高血糖にもかかわらずHbA1cがほぼ正常にとどまる場合は、劇症1型糖尿病を考えます。基本病態は膵β細胞の急速な破壊によるインスリンの絶対的欠乏、すなわちホルモン欠乏で、高血糖、浸透圧利尿による口渇・多尿、脂肪分解亢進によるアニオンギャップ開大性ケトアシドーシスはすべてここから連鎖します。前駆する感冒様症状は発症の引き金にすぎず、大量飲水は高血糖の結果であり、インスリン抵抗性（ホルモン不応）は2型糖尿病側の病態です。膵外分泌酵素の上昇や自己抗体陰性も劇症1型の特徴で、HbA1cが高い清涼飲料水ケトーシスとの鑑別にも役立ちます。HbA1cが「どの期間の血糖を映すか」を意識することが、急性発症の糖尿病を見逃さない臨床判断の鍵になります。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・経過: 6月14日の健診では空腹時血糖98 mg/dL、HbA1c 5.1％と完全に正常であった。7月25日ころに軽い咳（感冒様の前駆症状）が出現し、7月30日に突然、口渇・多飲・多尿が始まった。その後わずか2〜3日でめまい、嘔気・嘔吐が出現して8月2日に受診している。 ・血糖610 mg/dLと著明な高血糖、尿糖3＋、尿ケトン体2＋である。 ・動脈血ガス: pH 7.25（酸血症）、HCO3－ 12 mEq/L（低下）、PaCO2 28 Torr（呼吸性代償による低下）で、代謝性アシドーシスである。アニオンギャップ（AG）＝Na－(Cl＋HCO3－)＝131－(97＋12)＝22 mEq/Lと開大しており、ケトン体（アセト酢酸、3-ヒドロキシ酪酸）という酸の蓄積を示す。呼吸数22/分もアシドーシスを代償する過換気を反映している。 ・HbA1cは5.8％と基準上限にとどまる。HbA1cは過去1〜2か月の平均血糖を反映するため、高血糖が生じてからごく短期間しか経っていないことを意味する。 ・アミラーゼ950 IU/Lと膵外分泌酵素が上昇している。 ・Na 131 mEq/Lの低下は、主に高血糖で血漿浸透圧が上がり、細胞内の水が細胞外へ移動して薄まったことによる。血糖100 mg/dL上昇ごとにNaを約1.6 mEq/L補正すると、補正Naは約139 mEq/Lとなり、ほぼ正常範囲である。 ・白血球12,300の増加はDKAのストレス反応でもよくみられ、CRP 1.0 mg/dLと軽度上昇にとどまり、発熱もない。
診断へのプロセス
高血糖・ケトーシス・AG開大性代謝性アシドーシスがそろっており、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）である。健診で正常だった人が、糖尿病症状の出現からわずか数日でDKAに陥り、しかもHbA1cがほぼ正常にとどまっていることから、膵β細胞が急激かつほぼ完全に破壊されてインスリン分泌が枯渇したと考えられる。感冒様の前駆症状や膵酵素の上昇を伴う点も合わせ、劇症1型糖尿病がもっとも考えられる。
設問の考え方
「基本病態」とは、症状や検査異常を生み出している根本の異常を問うている。本例の口渇・多飲・多尿、ケトアシドーシス、脱水はすべて、インスリンが絶対的に不足したことから連鎖的に生じた結果である。インスリンは膵β細胞から分泌されるホルモンであり、その産生そのものが失われている状態、すなわち「ホルモン欠乏」が基本病態となる。
選択肢考察
- ×a. 感染
劇症1型糖尿病では、発症前に発熱・咽頭痛・咳などの感冒様症状や消化器症状を伴うことが多く、ウイルス感染が発症の引き金になる可能性も指摘されている。本例の7月25日ころの咳もこれに当たると考えられる。しかし、それは発症のきっかけにすぎず、現在の症状を生み出している中心の異常ではない。現時点で発熱はなく、CRP 1.0 mg/dLと軽度上昇にとどまり、白血球増加もDKAに伴うストレス反応で説明できる。重症感染症が病態の主役とは考えにくい。
- ×b. 低栄養
飢餓でもケトン体は産生される（飢餓性ケトーシス）が、その場合は血糖が低めから正常であり、本例のような610 mg/dLの著明な高血糖は生じない。また血清アルブミン3.9 g/dL、総蛋白7.5 g/dLは保たれており、総コレステロールも246 mg/dLと低くない。低栄養を示す所見はない。
- ×c. 飲水過多
多飲や大量のスポーツ飲料摂取はあったが、これは高血糖による浸透圧利尿で水分が失われ、口渇が生じた結果である。原因と結果が逆である。ただし、糖分を多く含むスポーツ飲料を大量に飲んだことが、高血糖と低Na血症をさらに悪化させた増悪因子になった可能性はある。
- ○d. ホルモン欠乏
劇症1型糖尿病では膵β細胞が短期間にほぼ完全に破壊され、インスリン分泌が枯渇する（インスリンの絶対的欠乏）。インスリンがなければ、筋や脂肪組織への糖の取り込みが低下し、肝での糖新生が抑制されないため高血糖となる。さらに脂肪分解が亢進して遊離脂肪酸が肝に流入し、ケトン体産生が亢進してケトアシドーシスに至る。本例の高血糖、尿ケトン体陽性、代謝性アシドーシス、浸透圧利尿による口渇・多尿はすべてこのホルモン欠乏で説明できる。
- ×e. ホルモン不応
ホルモン不応とは、ホルモンは十分に分泌されているのに標的臓器が反応しない状態である。糖尿病では、肥満などに伴うインスリン抵抗性（2型糖尿病の主要な病態の一つ）がこれに近い。本例は体重58 kg（BMI約19.8）とやせ型で、健診で正常だった人が数日でDKAに陥っており、インスリン分泌そのものが失われた状態と考えられる。インスリン作用不足の原因は「効きにくさ」ではなく「分泌されないこと」である。
劇症1型糖尿病とは
1型糖尿病は発症・進行の様式により、急性発症、緩徐進行、劇症の3つに分けられる。劇症1型糖尿病は2000年にわが国で報告された病型で、日本の成人発症1型糖尿病の約20％を占めるとされる。膵β細胞が数日単位で急速に破壊され、糖尿病症状の出現から約1週間前後でケトアシドーシスに陥る。
特徴
・前駆症状として発熱、咽頭痛、咳などの感冒様症状や、腹痛・嘔気などの消化器症状を伴うことが多い。 ・血糖が著明に高いにもかかわらず、HbA1cはほぼ正常〜軽度上昇にとどまる。 ・アミラーゼ、リパーゼ、エラスターゼ1などの膵外分泌酵素が上昇することが多い。 ・GAD抗体などの膵島関連自己抗体は原則として陰性である。 ・妊娠に関連して発症することがある。 ・発症時にはインスリン分泌がほぼ枯渇しており（Cペプチドがほぼ測定感度以下）、回復は期待できない。
診断基準（日本糖尿病学会、2012年改訂）
次の3項目をすべて満たす場合に劇症1型糖尿病と診断する。 1）糖尿病の症状が現れてからおおむね1週間以内に、ケトーシスまたはケトアシドーシスをきたしている（初診時に尿ケトン体が陽性、あるいは血中ケトン体が上昇）。 2）初診時の随時血糖が288 mg/dL以上で、HbA1c（NGSP値）は8.7％未満にとどまる。 3）発症時点でインスリン分泌能がほぼ失われている。具体的には、1日尿中Cペプチドが10 μg未満であるか、空腹時血清Cペプチドが0.3 ng/mL未満で、かつグルカゴン負荷後または食後2時間の値も0.5 ng/mL未満である。 2004年に作られた当初の基準では、HbA1cの上限はJDS値で8.5％未満とされていたが、国際標準のNGSP値へ切り替わったことに伴い数値が改められた。 本例は1）と2）を満たしており、3）は記載がないものの、劇症1型糖尿病である可能性がきわめて高い。
DKAの病態の流れ
インスリン欠乏（＋グルカゴンなどインスリン拮抗ホルモンの相対的過剰）→ ①糖の利用低下と糖新生亢進による高血糖 → 浸透圧利尿 → 脱水・電解質喪失、②脂肪分解亢進 → 遊離脂肪酸の増加 → 肝でのケトン体産生亢進 → AG開大性代謝性アシドーシス → 代償性の過換気（Kussmaul呼吸）。嘔気・嘔吐・腹痛もよくみられる。
鑑別: 清涼飲料水ケトーシス（ペットボトル症候群）
主に肥満のある未診断・未治療の2型糖尿病患者が、糖分を含む清涼飲料水を大量に飲み続けることで高血糖となり、糖毒性によりインスリン分泌が一時的に低下してケトーシス・ケトアシドーシスに至る病態である。この場合は高血糖が数週〜数か月続いているためHbA1cは高値となる点で、劇症1型糖尿病と区別できる。
POINT
・健診で正常 → 数日でDKA、著明な高血糖にもかかわらずHbA1cほぼ正常 → 劇症1型糖尿病を考える。 ・前駆する感冒様症状、膵外分泌酵素（アミラーゼ等）の上昇、膵島関連自己抗体陰性が特徴。 ・基本病態は膵β細胞の急速な破壊によるインスリンの絶対的欠乏（ホルモン欠乏）である。 ・インスリン抵抗性（ホルモン不応）は2型糖尿病側の病態。 ・DKAは高血糖＋ケトーシス＋AG開大性代謝性アシドーシス。本例のAGは22 mEq/L。