巨脾とdry tapが示す線維化の骨髄―原発性骨髄線維症に「あえて治療しない」という選択

所見の整理

・67歳女性。3か月前から腹部膨満感があり、肝を3 cm、脾を5 cm触知する。膨満感の原因は主に脾腫と考えられる。 ・Hb 10.5 g/dLで軽度の貧血がある。 ・白血球 18,700と増加し、末梢血に骨髄芽球 1％と赤芽球（4個/100白血球）が出現している。本来は骨髄の中にとどまるはずの幼若な白血球系細胞と赤芽球が末梢血に同時にみられる状態を、白赤芽球症（leukoerythroblastosis）という。 ・血小板 65万と増加し、巨大血小板を認める。 ・骨髄穿刺はdry tap（骨髄液が吸引できない）であった。 ・骨髄生検では、H-E染色標本（A）で異型のある巨核球の増生を、鍍銀染色標本（B）で細網線維（黒く染まる線維）の著明な増生を認める。

診断のプロセス

著明な脾腫・肝腫、白赤芽球症、dry tap、生検での巨核球増生と骨髄の線維化がそろっており、原発性骨髄線維症（PMF：primary myelofibrosis）と診断できる。PMFは骨髄増殖性腫瘍（MPN：myeloproliferative neoplasm）の一つである。腫瘍化した巨核球などが線維化を促すサイトカインを出して骨髄を線維化させ、その結果、造血の場が脾臓や肝臓へ移る（髄外造血）。これが肝脾腫と、幼若細胞の末梢血への出現の原因である。 dry tapや白赤芽球症は、癌の骨髄転移、ほかの骨髄増殖性腫瘍から移行した二次性骨髄線維症、有毛細胞白血病、急性巨核芽球性白血病、粟粒結核などでもみられうる。しかし、高齢者における巨大血小板・血小板増多と、生検での巨核球増生を伴う線維化の組み合わせは、PMFに典型的である。

治療方針の考え方

PMFを治せる唯一の治療は同種造血幹細胞移植であるが、治療関連死亡が多いため、予後不良の病型で移植に耐えられる比較的若い患者に限られる。それ以外の患者では、貧血・脾腫・全身症状（発熱、体重減少、盗汗）など、困っている症状を和らげる治療が中心になる。本例は、貧血が輸血を要するほどではなく、発熱・体重減少などの全身症状の記載もなく、差し迫った合併症もない。選択肢の中では、無治療で注意深く経過を観察するのが最も適切である。脾腫による症状が強くなった場合や、輸血を要する貧血が進んだ場合には、そのつど治療を検討する。

原発性骨髄線維症（PMF）の概要

・骨髄増殖性腫瘍（MPN）の一つで、他に真性多血症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病などがある。高齢者に多い。 ・約9割の症例で、造血を促すシグナルを常に働かせてしまうドライバー遺伝子変異がみつかる。頻度はJAK2 V617F変異が約半数～6割と最も多く、次いでCALR変異、MPL変異の順である。 ・真性多血症や本態性血小板血症から移行して骨髄線維症になることもある（二次性骨髄線維症）。

特徴的な所見

・著明な脾腫（巨脾）と肝腫。髄外造血による。 ・末梢血の白赤芽球症、涙滴赤血球（dacrocyte）、巨大血小板。 ・骨髄穿刺でのdry tap。診断には骨髄生検が必須で、鍍銀染色で細網線維の増生を、進行するとMasson-trichrome染色で膠原線維の増生を確認する。病初期（前線維化期）には、線維化が軽いまま巨核球の増生と異型だけが目立つこともある。 ・LDの上昇がみられることが多い。

白赤芽球症をきたす主な病態

骨髄線維症、癌の骨髄転移（胃癌・乳癌・前立腺癌など）、粟粒結核などの骨髄の肉芽腫性病変、急性の大量出血・高度の溶血など。

治療

・予後は、年齢（65歳超）、全身症状、貧血（Hb 10 g/dL未満）、白血球増多、末梢血の芽球などを組み合わせたリスク分類（IPSS、DIPSSなど）で評価し、治療方針を決める。 ・同種造血幹細胞移植：唯一の根治療法。予後不良群で移植に耐えられる患者が対象。 ・JAK阻害薬（ルキソリチニブなど）：脾腫の縮小や全身症状の改善に有効で、症状のある脾腫に対する薬物療法の中心である。 ・貧血に対する治療：輸血、蛋白同化ホルモン（ダナゾールなど）、ステロイド、エリスロポエチン製剤など。 ・脾腫に対するその他の治療：ヒドロキシウレア、脾臓への放射線照射、摘脾など。 ・経過中に急性骨髄性白血病へ移行することがある。