急な腰痛とγ領域の鋭いピーク―「CRAB」がそろったら骨髄とβ2-ミクログロブリンを調べよ
第104回医師国家試験 A問題 第33問
国試問題にチャレンジ
66歳の女性。倦怠感と腰痛とを主訴に来院した。半年程前から倦怠感があり徐々に増悪していたが，昨夕から急に腰痛を生じた。意識は清明。身長165 cm，体重58 kg。体温35.8℃。脈拍88/分，整。血圧128/76 mmHg。肝・脾を触知しない。尿所見：蛋白1＋，糖（－）。血液所見：赤血球320万，Hb 9.8 g/dL，Ht 30％，網赤血球1.2％，白血球6,300（桿状核好中球4％，分葉核好中球56％，好酸球3％，好塩基球1％，単球4％，リンパ球32％），血小板13万。血液生化学所見：血糖96 mg/dL，総蛋白9.8 g/dL，アルブミン3.4 g/dL，尿素窒素38 mg/dL，クレアチニン2.1 mg/dL，尿酸8.2 mg/dL，総コレステロール212 mg/dL，トリグリセリド120 mg/dL，総ビリルビン1.0 mg/dL，直接ビリルビン0.4 mg/dL，AST 28 IU/L，ALT 32 IU/L，LD 280 IU/L（基準176～353），Na 142 mEq/L，K 4.2 mEq/L，Cl 102 mEq/L，Ca 10.4 mg/dL，P 4.0 mg/dL。血清蛋白電気泳動検査結果を別に示す。 次に行う検査はどれか。2つ選べ。
- a.腎生検
- b.骨髄穿刺
- c.胸腹部造影CT
- d.血清可溶性IL-2受容体値測定
- e.血清β2-ミクログロブリン値測定
対話形式の解説
ドクター
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高齢者の急な腰痛（病的骨折）に、貧血・腎障害・高カルシウム血症がそろい、総蛋白の著増と血清蛋白電気泳動でγ領域の鋭いM-peakを認めれば、多発性骨髄腫を強く疑います。低アルブミンのときはカルシウムを補正して評価することが、CRABを見逃さないための重要なポイントです。次に行う検査は、クローン性形質細胞10％以上を証明する骨髄穿刺と、アルブミンとともに国際病期分類（ISS）を決める血清β2-ミクログロブリン測定の2つです。腎障害のある患者へのヨード造影剤は急性腎障害の危険があり、可溶性IL-2受容体は悪性リンパ腫やATLのマーカーである点も整理しておきましょう。「診断を確定する検査」と「病期・予後を決める検査」を分けて考える姿勢は、血液腫瘍全般の診療で役立ちます。
解答・解説
正解はb, eです
所見の整理
・症状：半年前からの徐々に進む倦怠感と、前日からの急な腰痛。高齢者の急な腰痛では、骨がもろくなったことによる椎体の圧迫骨折（病的骨折）を考える。 ・貧血：Hb 9.8 g/dL、MCV（平均赤血球容積）は Ht 30％÷赤血球320万×10＝約94 fLで正球性。網赤血球は1.2％と増加しておらず、造血の低下（産生低下型の貧血）を示唆する。血小板も13万と軽度低下している。 ・蛋白異常：総蛋白9.8 g/dLに対してアルブミン3.4 g/dLで、差のグロブリンが6.4 g/dLと著しく多い。血清蛋白電気泳動ではγ領域に幅の狭い鋭いピーク（M蛋白、M-peak）がみられる。これは単一の形質細胞クローンが同じ免疫グロブリン（単クローン性免疫グロブリン）を大量に産生していることを示す。 ・腎障害：尿素窒素38 mg/dL、クレアチニン2.1 mg/dL、尿酸8.2 mg/dL、尿蛋白陽性。 ・カルシウム：Ca 10.4 mg/dLだが、低アルブミンを補正すると（補正Ca＝実測Ca＋(4－アルブミン)）10.4＋0.6＝11.0 mg/dLとなり、高カルシウム血症である。
診断へのプロセス
高齢者の腰痛・骨病変の原因として頻度が高いのは悪性腫瘍の骨転移であるが、総蛋白の著増とM蛋白の存在は多発性骨髄腫を強く示唆する。多発性骨髄腫による臓器障害は「CRAB」（C：高カルシウム血症、R：腎障害、A：貧血、B：骨病変）とまとめられ、本例はこれらがそろっている。したがって多発性骨髄腫が最も疑われる。
設問の考え方
次に行うべき検査は、(1) 診断を確定する検査と、(2) 病期（重症度・予後）を評価する検査である。 (1) 確定診断には、骨髄中でクローン性の形質細胞が増えていることを証明する必要があり、骨髄穿刺（必要に応じて骨髄生検）を行う。 (2) 病期分類には国際病期分類（ISS：International Staging System）が用いられ、血清β2-ミクログロブリンと血清アルブミンの値で決まる。アルブミンはすでに測定されているので、β2-ミクログロブリンの測定が必要である。 この2つが正解となる。
選択肢考察
- ×a. 腎生検
多発性骨髄腫では、過剰に産生された免疫グロブリン軽鎖（Bence Jones蛋白）が尿細管で円柱を作って詰まる円柱腎症（いわゆる骨髄腫腎）や、高カルシウム血症・脱水などにより腎障害が起こる。本例の腎障害もこれで十分説明でき、診断の確定は骨髄検査で行えるため、出血などの合併症がある腎生検をこの段階で優先する必要はない。腎障害の原因がはっきりしない場合（アミロイドーシスや軽鎖沈着症などが疑われる場合）には検討されることがある。
- ○b. 骨髄穿刺
多発性骨髄腫の確定診断には、骨髄中のクローン性形質細胞の増加（10％以上）を証明する必要がある（または生検で形質細胞腫を証明する）。骨髄穿刺の塗抹標本では、核が細胞の片側に偏り、核のそばに明るく抜けた部分（核周明庭：ゴルジ装置に相当）をもつ形質細胞が増えているのが観察される。採取した骨髄液はフローサイトメトリーによるクローン性の確認や、染色体・遺伝子検査（予後に関わる異常の検出）にも用いられる。
- ×c. 胸腹部造影CT
多発性骨髄腫は主に骨髄で増殖し、リンパ節腫大や臓器腫大を起こすことは少ないので、全身のリンパ節や臓器を見るための胸腹部造影CTの優先度は低い。さらに、本例のように腎機能が低下している骨髄腫患者にヨード造影剤を使うと、脱水や軽鎖の尿細管への沈着と相まって急性腎障害を起こしやすく、かつては禁忌とされていた。現在も使用は慎重に判断すべきである。骨病変の評価には、造影剤を用いない全身低線量CT、MRI、PET-CTなどが用いられる。
- ×d. 血清可溶性IL-2受容体値測定
可溶性IL-2受容体（sIL-2R）は、活性化したT細胞などから血中に放出される物質で、悪性リンパ腫や成人T細胞白血病（ATL）の診断補助や病勢の評価に用いられる。多発性骨髄腫では上昇しないことも多く、M蛋白量とも相関しないため、診断にも病期分類にも使われない。
- ○e. 血清β2-ミクログロブリン値測定
β2-ミクログロブリンはHLAクラスI分子の構成成分で、すべての有核細胞の表面にある。腫瘍量が多いほど血中に多く放出され、また腎機能が低下すると排泄が減って高値となるため、腫瘍量と腎障害の両方を反映する。国際病期分類（ISS）では、β2-ミクログロブリン3.5 mg/L未満かつアルブミン3.5 g/dL以上が病期I、β2-ミクログロブリン5.5 mg/L以上が病期III、それ以外が病期IIとされ、多発性骨髄腫の最も重要な予後因子の一つである。本例ではアルブミンがすでに3.4 g/dLと測定されているので、β2-ミクログロブリンを測定すれば病期を決めることができる。
多発性骨髄腫の概要
・形質細胞（抗体を産生するB細胞系の最終分化段階の細胞）が腫瘍性に増殖する疾患。高齢者に多い。 ・単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）を産生する。頻度はIgG型が最も多く、次いでIgA型、Bence Jones型（軽鎖のみ）の順。 ・症状はCRABで整理する：高カルシウム血症（骨吸収亢進による）、腎障害、貧血（骨髄が腫瘍細胞に置き換わるため）、骨病変（打ち抜き像、病的骨折、腰背部痛）。そのほか、正常な免疫グロブリンの減少による易感染性、過粘稠度症候群、アミロイドーシス（AL型）などを起こす。 ・検査所見：総蛋白高値（Bence Jones型では上昇しない）、赤沈亢進、末梢血塗抹での赤血球連銭形成、尿中Bence Jones蛋白。試験紙法の尿蛋白は主にアルブミンを検出するため、軽鎖が大量に出ていても弱陽性にとどまることがある。
診断に用いる検査
・血清・尿の蛋白電気泳動と免疫固定法（M蛋白の同定と型の決定） ・血清遊離軽鎖（FLC：free light chain）の測定とκ/λ比 ・骨髄穿刺・生検（クローン性形質細胞の割合、染色体・遺伝子異常） ・骨病変の評価（全身低線量CT、MRI、PET-CT。かつては全身骨X線が標準であった）
診断基準（IMWG：国際骨髄腫作業部会）の要点
骨髄のクローン性形質細胞10％以上、または生検で証明された形質細胞腫があり、かつ以下のいずれかを満たすもの。 ・CRAB：高カルシウム血症（基準上限より1 mg/dL超、または11 mg/dL超）、腎障害（クレアチニン2 mg/dL超、またはクレアチニンクリアランス40 mL/分未満）、貧血（Hb 10 g/dL未満、または基準下限より2 g/dL超の低下）、骨病変（画像での溶骨性病変） ・SLiM（臓器障害がなくても治療対象とする指標）：骨髄形質細胞60％以上、血清遊離軽鎖比（関与/非関与）100以上、MRIで5 mm以上の局所病変が2か所以上
病期分類
・ISS：β2-ミクログロブリンとアルブミンで病期I〜IIIに分類する。 ・R-ISS（改訂ISS）：ISSに、LDH高値と高リスク染色体異常（del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）を加えて層別化したもの。
治療の概要
かつてはメルファラン＋プレドニゾロン（MP療法）などが中心であったが、現在はプロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブなど）、免疫調節薬（レナリドミドなど）、抗CD38抗体（ダラツムマブなど）を組み合わせた治療が主流である。若年で全身状態の良い患者では自家造血幹細胞移植を併用する。高カルシウム血症には補液、ビスホスホネートやデノスマブ、腎障害には十分な補液などの支持療法を行う。
鑑別すべき関連疾患
・MGUS（意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症）：M蛋白3 g/dL未満、骨髄形質細胞10％未満で、CRABを認めない。 ・原発性マクログロブリン血症：IgM型のM蛋白を産生するリンパ形質細胞性リンパ腫で、過粘稠度症候群をきたしやすい。
POINT
・高齢者の腰痛（病的骨折）＋貧血＋腎障害＋高カルシウム血症（CRAB）＋総蛋白高値とγ領域のM-peak → 多発性骨髄腫。 ・低アルブミン時はCaを補正して評価する（補正Ca＝実測Ca＋(4－アルブミン)）。 ・確定診断は骨髄穿刺（クローン性形質細胞10％以上）。 ・病期分類（ISS）はβ2-ミクログロブリンとアルブミンで行う（β2MG 5.5 mg/L以上で病期III）。 ・腎障害のある骨髄腫患者へのヨード造影剤投与は急性腎障害の危険があり避ける。 ・sIL-2Rは悪性リンパ腫・ATLのマーカーである。