肺へ飛び、静脈をのぼる―VHLから読み解く腎細胞癌の5つの素顔

腎細胞癌は、腎実質の尿細管上皮（主に近位尿細管）から発生する悪性腫瘍で、成人の腎悪性腫瘍の大部分を占める。組織型では淡明細胞型（明細胞型）腎細胞癌が約70〜80％と最も多く、次いで乳頭状腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌などがある。 本問は腎細胞癌の基本的性質を、①転移様式、②分子病態（遺伝子異常）、③進展様式、④転移巣への治療方針、⑤長期透析患者での術式、という5つの観点から問うている。押さえるべき骨格は次のとおりである。 ・血行性転移をきたしやすく、転移先は肺が最多である。 ・淡明細胞型の多くでVHL遺伝子の異常がみられる。 ・腎静脈から下大静脈へと「静脈内」に腫瘍塞栓が進展しやすい。 ・放射線・従来の殺細胞性抗癌薬が効きにくいため、手術（原発巣・転移巣とも）が治療の重要な柱となる。 ・長期透析患者の腎はすでに機能を失っているため、腎機能温存を目的とする部分切除の意義はなく、根治的腎摘除術を行う。 これらを踏まえると、正しいのは「肺転移を起こしやすい」と「VHL遺伝子異常が関係する」の2つである。

腎細胞癌の概要

・中高年の男性に多い（男女比はおよそ2〜3：1）。 ・危険因子：喫煙、肥満、高血圧、長期透析（後天性嚢胞性腎疾患）、von Hippel-Lindau病などの遺伝性疾患。 ・古典的三主徴は血尿・側腹部痛・腹部腫瘤であるが、3つがそろうのは進行例に限られ、現在では健診や他疾患の精査中の超音波・CTで偶然発見される例（偶発癌）が多い。 ・特異的な腫瘍マーカーはない。

腫瘍随伴症候群

・発熱、体重減少、赤沈亢進、CRP上昇。 ・多血症（腫瘍によるエリスロポエチン産生）。 ・高カルシウム血症（PTHrP産生や骨転移）。 ・高血圧（レニン産生）。 ・Stauffer症候群：肝転移がないのに肝機能異常を示し、腎摘除後に改善する。

画像所見

・造影CTで早期相に強く濃染し、後期相で速やかに造影剤が抜ける（wash out）多血性腫瘍として描出される（淡明細胞型の典型像）。 ・静脈内腫瘍塞栓の範囲評価にはCT・MRIが有用である。

治療

・限局性の腫瘍：手術が基本。小径腫瘍（おおむね4cm以下、T1a）では、腎機能温存のため可能であれば腎部分切除術が推奨される。大きな腫瘍や中心部の腫瘍、静脈内腫瘍塞栓例では根治的腎摘除術（下大静脈腫瘍塞栓の摘除を含む）を行う。高齢者や手術リスクの高い患者の小径腫瘍では、凍結療法・ラジオ波焼灼術や経過観察が選択されることもある。 ・転移性・進行性：免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ＋イピリムマブ、ペムブロリズマブ＋アキシチニブなど、単剤または分子標的薬との併用）、VEGF経路などを標的とするチロシンキナーゼ阻害薬（スニチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブなど）、mTOR阻害薬が用いられる。かつてはインターフェロンαやインターロイキン2によるサイトカイン療法が中心であった。症例に応じて原発巣切除（腫瘍減量腎摘除）や転移巣切除を組み合わせる。 ・放射線療法は根治目的には効果が乏しく、主に骨転移・脳転移の症状緩和などに用いられる（定位放射線照射は局所制御に有効な場合がある）。

von Hippel-Lindau病

・常染色体顕性（優性）遺伝。 ・中枢神経系（小脳・脊髄）や網膜の血管芽腫、両側多発性の腎細胞癌・腎嚢胞、褐色細胞腫、膵嚢胞・膵神経内分泌腫瘍などを生じる。