血小板98万と脾腫が語るもの―骨髄で増える巨核球から「腫瘍」を見抜く
第103回医師国家試験 G問題 第39問
国試問題にチャレンジ
65歳の男性。左上腹部の圧迫感を主訴に来院した。2か月前から倦怠感があり，その後，徐々に食後の上腹部膨満感が出現した。喫煙は30本/日を45年間。飲酒は日本酒3合/日を35年間。意識は清明。体温36.5℃。脈拍84/分，整。血圧162/98mmHg。表在リンパ節は触知しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。肝を触知せず，脾を左肋骨弓下に3cm触知する。下腿に浮腫を認めない。血液所見：赤血球448万，Hb 14.6g/dL，Ht 43％，白血球12,400（桿状核好中球3％，分葉核好中球58％，好酸球2％，好塩基球3％，単球5％，リンパ球29％），血小板98万。血液生化学所見：総蛋白7.0g/dL，アルブミン4.0g/dL，尿素窒素18mg/dL，クレアチニン1.0mg/dL，尿酸9.2mg/dL，総コレステロール120mg/dL，総ビリルビン1.0mg/dL，AST 32IU/L，ALT 38IU/L，LD〈LDH〉428IU/L（基準176～353），ALP 210IU/L（基準115～359）。骨髄生検のH-E染色標本を別に示す。 脾腫の原因として考えられるのはどれか。
- a.アルコール摂取
- b.うっ血
- c.感染
- d.腫瘍
- e.代謝異常
対話形式の解説
ドクター
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脾腫の原因は、うっ血（肝硬変・門脈圧亢進、右心不全）、感染、腫瘍、溶血、炎症・免疫、蓄積・代謝異常に大別でき、血算の動きが鑑別の大きな手がかりになります。うっ血性脾腫や蓄積病では脾機能亢進により血小板は減少しやすい一方、著明な血小板増加に骨髄の巨核球増加、尿酸・LD上昇を伴う場合は、本態性血小板血症をはじめとする骨髄増殖性腫瘍を考えます。骨髄増殖性腫瘍は造血幹細胞の遺伝子変異によるクローン性増殖、すなわち腫瘍であり、脾腫は腫瘍細胞の浸潤や髄外造血によって生じます。白血球・好塩基球増加を伴えばBCR-ABL1でCMLを除外し、JAK2・CALR・MPL変異や骨髄線維化の評価で病型を確定します。血栓症と出血傾向の両面に注意が必要な疾患であり、「脾腫＋血算パターン」から病態を読み解く力は血液疾患全般の診断に役立ちます。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・65歳男性、2か月前からの倦怠感と食後の上腹部膨満感、左上腹部の圧迫感。 ・左肋骨弓下に脾を3cm触知する → 脾腫。食後の膨満感は腫大した脾による胃の圧迫で説明できる。 ・肝は触知せず、下腿浮腫なし、アルブミン4.0g/dL、AST・ALT・ビリルビン正常 → 肝硬変や心不全を示す所見はない。 ・発熱なし（36.5℃）、表在リンパ節腫脹なし → 感染症を積極的に疑う所見はない。 ・血液所見：Hb 14.6g/dLと赤血球系は正常。白血球12,400と軽度増加し、好塩基球がやや多い（3%）。血小板98万/μLと著明に増加。 ・尿酸9.2mg/dL、LD 428IU/Lと上昇 → 細胞の産生・崩壊が亢進した状態（細胞回転の亢進）を示唆し、造血器腫瘍でよくみられる。 ・骨髄生検（H-E染色）では巨核球が著しく増加している。
診断へのプロセス
血小板が著明に増加している場合、まず反応性（二次性）の血小板増加（鉄欠乏、炎症、感染、出血、悪性腫瘍、脾摘後など）と、骨髄の腫瘍性増殖によるものとを区別する。本例は炎症・感染・出血を示す所見がなく、貧血もない。一方で脾腫、白血球増加、尿酸・LD上昇、骨髄での巨核球の著増を伴っており、造血幹細胞の腫瘍性増殖である骨髄増殖性腫瘍（MPN：myeloproliferative neoplasm）が考えられる。赤血球増加がないことから真性赤血球増加症は否定的で、血小板増加が主体であることから本態性血小板血症（ET：essential thrombocythemia）が最も考えやすい。ただし白血球増加と好塩基球増加もあるため、慢性骨髄性白血病（CML）を除外するためにBCR-ABL1融合遺伝子（フィラデルフィア染色体）の検索が必要であり、あわせてJAK2・CALR・MPL遺伝子変異の検索や、骨髄の線維化の有無による原発性骨髄線維症（とくに線維化前期）との鑑別も行う。
設問の考え方
いずれの鑑別候補であっても、骨髄増殖性腫瘍は造血幹細胞のクローン性（腫瘍性）の増殖であり、脾腫は腫瘍性の造血細胞の浸潤や髄外造血によって生じる。したがって脾腫の原因は「腫瘍」である。
選択肢考察
- ×a. アルコール摂取
誤り。多量飲酒歴はあるが、アルコールそのものが脾腫を起こすわけではない。アルコールが脾腫につながるのは、アルコール性肝硬変から門脈圧亢進症をきたした場合である。本例は肝逸脱酵素・ビリルビン・アルブミンが正常で、肝硬変でみられる血小板減少（脾機能亢進）とは逆にむしろ著明な血小板増加を示しており、アルコール性肝障害による脾腫とは合わない。
- ×b. うっ血
誤り。うっ血性脾腫は、肝硬変や門脈・脾静脈血栓症による門脈圧亢進症、右心不全などで脾臓に血液が滞留して起こる。本例には肝機能異常、低アルブミン血症、浮腫、心音・呼吸音の異常がなく、うっ血を示唆する所見を欠く。またうっ血性脾腫では脾機能亢進により血小板が減少するのが普通で、血小板98万という著増とは合致しない。
- ×c. 感染
誤り。感染性の脾腫は伝染性単核球症、マラリア、感染性心内膜炎、腸チフス、結核などでみられ、通常は発熱などの全身症状を伴う。本例は体温36.5℃で、リンパ節腫脹もなく、白血球分画でも好中球の左方移動や異型リンパ球の増加はない。感染による反応性の血小板増加も起こりうるが、98万という高度な増加と骨髄での巨核球著増は感染では説明しにくい。
- ○d. 腫瘍
正しい。著明な血小板増加、軽度の白血球増加、尿酸・LDの上昇、骨髄での巨核球の著しい増加から、本態性血小板血症を中心とする骨髄増殖性腫瘍が考えられる。骨髄増殖性腫瘍は造血幹細胞に生じた遺伝子変異（JAK2、CALR、MPLなど）により骨髄系細胞がクローン性に増殖する腫瘍性疾患であり、脾腫は腫瘍細胞の浸潤や髄外造血によって生じる。
- ×e. 代謝異常
誤り。代謝異常による脾腫の代表は、Gaucher病やNiemann-Pick病などのライソゾーム病で、異常な脂質を蓄えたマクロファージ（Gaucher細胞など）が脾や骨髄に蓄積する。これらでは脾機能亢進による血小板減少や貧血を伴うことが多く、骨髄にも特徴的な蓄積細胞がみられる。本例の血小板著増と巨核球の増加はこれとは異なる。高尿酸血症も痛風などの代謝疾患ではなく、細胞回転の亢進による二次的なものと考えられる。
骨髄増殖性腫瘍（MPN）
造血幹細胞のクローン性異常により、骨髄系の血球（赤血球・顆粒球・血小板）が過剰に産生される腫瘍性疾患群である。かつては（慢性）骨髄増殖性疾患と呼ばれたが、腫瘍であることを明示するためWHO分類で骨髄増殖性腫瘍と改められた。代表は次の4疾患である。 ・慢性骨髄性白血病（CML）：BCR-ABL1融合遺伝子（フィラデルフィア染色体 t(9;22)）。好塩基球増加、NAPスコア低値、巨大脾腫。 ・真性赤血球増加症（PV）：赤血球増加が主体。JAK2 V617F変異が約95%。 ・本態性血小板血症（ET）：血小板増加が主体。JAK2（約50〜60%）、CALR（約20〜25%）、MPL（数%）の変異。 ・原発性骨髄線維症（PMF）：骨髄の線維化、髄外造血、涙滴赤血球、白赤芽球症、巨大脾腫。
本態性血小板血症のポイント
・WHO分類の主要基準：血小板45万/μL以上の持続、骨髄で大型・成熟型で核の分葉が多い巨核球の増加、他の骨髄性腫瘍（CML、PV、PMF、骨髄異形成症候群など）の基準を満たさない、JAK2・CALR・MPL変異の存在。 ・症状：血栓症（脳梗塞、心筋梗塞、肢端紅痛症など）と、血小板が著増した場合の出血傾向（後天性von Willebrand症候群）。脾腫は軽度のことが多い。 ・治療：血栓リスクに応じて低用量アスピリン、高リスク例ではヒドロキシカルバミドなどの細胞減少療法。
脾腫の原因の整理
・うっ血：肝硬変・門脈圧亢進症、門脈血栓症、右心不全 ・感染：伝染性単核球症、マラリア、感染性心内膜炎、結核など ・腫瘍：骨髄増殖性腫瘍、白血病、悪性リンパ腫 ・溶血：遺伝性球状赤血球症、サラセミアなど ・炎症・免疫：SLE、関節リウマチ（Felty症候群） ・蓄積・代謝：Gaucher病、Niemann-Pick病、アミロイドーシス
POINT
・脾腫＋著明な血小板増加＋骨髄巨核球増加 → 本態性血小板血症などの骨髄増殖性腫瘍を考える。 ・尿酸・LD上昇は細胞回転亢進を示し、造血器腫瘍を示唆する所見である。 ・骨髄増殖性腫瘍は造血幹細胞のクローン性増殖、すなわち腫瘍性疾患であり、脾腫は腫瘍細胞の浸潤・髄外造血による。 ・白血球増加・好塩基球増加を伴う血小板増加では、CML除外のためBCR-ABL1の検索が必須。 ・うっ血性脾腫（門脈圧亢進）では脾機能亢進により血小板はむしろ減少する。