アレルギーの司令塔はどれだ―IgEへのスイッチを入れるIL-4

【テーマ】主要なインターロイキン(IL)の産生細胞と作用を整理し、IgE産生(アレルギー反応の中心)を担うサイトカインを選ぶ問題である。

IgE産生の仕組み

B細胞は、はじめIgMやIgDを産生しているが、抗原刺激とヘルパーT細胞からの補助を受けると、産生する抗体のクラスをIgG・IgA・IgEなどへ切り替える。これをクラススイッチ(免疫グロブリンのクラス変換)という。どのクラスに切り替わるかは、周囲のサイトカインによって決まる。 IgEへのクラススイッチには、①IL-4(またはIL-13)がB細胞のIL-4受容体に結合してSTAT6を介したシグナルを送ること、②活性化ヘルパーT細胞表面のCD40リガンド(CD154)がB細胞のCD40に結合すること、の二つのシグナルが必要である。IL-4を主に供給するのは2型ヘルパーT細胞(Th2細胞)で、ほかに濾胞性ヘルパーT細胞(Tfh細胞)、肥満細胞、好塩基球も産生する。

考え方

Th2細胞が産生する代表的サイトカイン(IL-4、IL-5、IL-13)はいずれもアレルギー・寄生虫免疫に関わるが、役割が異なる。IgEへのクラススイッチを直接起こすのはIL-4であり、IL-5は好酸球、IL-13は気道の粘液産生や線維化などに主に関与する。この違いを押さえておけば正解を選べる。

ヘルパーT細胞サブセットと代表的サイトカイン

・Th1細胞:IFN-γ、IL-2、TNF-β(リンホトキシン)。マクロファージ活性化、細胞性免疫、細胞内寄生菌(結核菌など)の排除。IL-12によって分化が誘導される。 ・Th2細胞:IL-4、IL-5、IL-13(IL-10も)。液性免疫、IgE産生、好酸球・肥満細胞を介するアレルギー反応、寄生虫排除。IL-4によって分化が誘導される。 ・Th17細胞:IL-17、IL-22。好中球の動員、細胞外細菌・真菌の排除、自己免疫疾患に関与。 ・制御性T細胞(Treg):IL-10、TGF-β。免疫応答の抑制。 Th1とTh2は互いに抑制し合う関係にあり、IFN-γはIgEへのクラススイッチを抑制する。

主なインターロイキンの整理

・IL-1:発熱、炎症(マクロファージ由来) ・IL-2:T細胞増殖、NK・CTL活性化 ・IL-3:造血幹・前駆細胞の増殖、肥満細胞・好塩基球の増殖 ・IL-4:IgEへのクラススイッチ、Th2分化 ・IL-5:好酸球の分化・増殖・活性化 ・IL-6:急性期蛋白(CRP)産生、B細胞の形質細胞への分化、発熱。関節リウマチ・Castleman病で重要(トシリズマブが阻害) ・IL-8(CXCL8):好中球遊走 ・IL-10:抗炎症作用 ・IL-12:Th1分化、NK細胞活性化

I型アレルギーの流れ

抗原提示→Th2細胞の分化→IL-4によるB細胞のIgE産生→IgEが肥満細胞・好塩基球の高親和性IgE受容体(FcεRI)に結合(感作)→再侵入した抗原がIgEを架橋→ヒスタミン、ロイコトリエンなどが放出され即時型反応が起こる。