哺乳を始めたら崩れた新生児―アニオンギャップが指し示す「アンモニア」という一手
第102回医師国家試験 I問題 第61問
国試問題にチャレンジ
生後2日の新生児。哺乳不良と嘔吐とが出現し，診察依頼があった。在胎39週，頭位自然分娩で出生した。出生体重3,365g。生後9時間から哺乳を開始したが，生後24時間ころから哺乳不良となり，頻回の嘔吐を認めるようになった。体温37.2℃。呼吸数36/分。心拍数120/分，整。啼泣は弱く，皮膚の軽度黄染を認める。大泉門は平坦。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は軟で，肝・脾を触知しない。動脈血ガス分析（自発呼吸，room air）：pH 7.18，PaO2 88Torr，PaCO2 32Torr，HCO3－ 15mEq/L。アニオンギャップ24mEq/L。 診断に有用な血液検査はどれか。
- a.CRP
- b.アミラーゼ
- c.アルブミン
- d.アンモニア
- e.総ビリルビン
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
出生時は元気だった正期産児が、哺乳開始後1日前後で哺乳不良・嘔吐・活気低下を示した場合は、敗血症とともに先天代謝異常症を必ず鑑別に挙げます。血液ガスでアニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシスを認めれば、プロピオン酸血症やメチルマロン酸血症などの有機酸代謝異常症が疑われ、これらは尿素サイクルの二次的な阻害により高アンモニア血症を伴いやすいため、血中アンモニアの測定が診断と緊急治療の判断に直結します。尿素サイクル異常症は高アンモニア血症に呼吸性アルカローシスを伴いやすい点で区別し、確定診断は尿中有機酸分析や血中アシルカルニチン分析で行います。急性期はタンパク質制限、ブドウ糖輸液、アンモニア除去薬、必要に応じた血液浄化が柱です。「哺乳開始後の急変」と「AG開大」を結びつけてアンモニアを測る発想は、新生児の不可逆的な脳障害を防ぐための基本的な臨床判断です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・在胎39週、自然分娩、出生体重3,365gの正期産・適正体重児で、周産期に特記すべき異常はない ・生後9時間から哺乳を開始し、生後24時間ころから哺乳不良と頻回の嘔吐が出現 ・啼泣が弱い（活気の低下） ・体温37.2℃、呼吸数36/分、心拍数120/分はいずれも新生児としては正常範囲 ・大泉門平坦、心音・呼吸音・腹部所見に異常なし、皮膚の軽度黄染 ・動脈血ガス：pH 7.18、PaCO2 32Torr、HCO3- 15mEq/L、アニオンギャップ（AG）24mEq/L
酸塩基平衡の評価
pHが7.35未満でアシデミア、HCO3-が低下しているので一次性の代謝性アシドーシスである。代謝性アシドーシスに対する呼吸性代償の予測値（Winterの式：PaCO2＝1.5×HCO3-＋8±2）は1.5×15＋8＝30.5±2Torrであり、実測の32Torrはほぼこの範囲に入るので、適切な呼吸性代償を伴った単純な代謝性アシドーシスと判断できる。AG（Na−［Cl＋HCO3-］）は基準（おおむね12±2mEq/L）を大きく上回り、血中に測定されない酸（有機酸など）が蓄積したAG開大性代謝性アシドーシスである。
診断へのプロセス
出生時には元気だった正期産児が、哺乳（タンパク質負荷）を始めて1日前後で哺乳不良・嘔吐・活気低下を示し、AG開大性代謝性アシドーシスをきたしている。胎児期には胎盤を通じて母体が有害な代謝物を処理してくれるが、出生後に哺乳が始まると処理できない代謝物が蓄積して発症する、というのが先天代謝異常症の典型的な経過である。AG開大性の代謝性アシドーシスを伴うことから、プロピオン酸血症やメチルマロン酸血症などの有機酸代謝異常症が最も疑われる。 鑑別すべき重要な疾患として新生児敗血症があるが、発熱・低体温、頻脈、多呼吸、周産期の感染リスクなど、それを示唆する所見は記載されていない。また先天性心疾患やショックによる乳酸アシドーシス、上部消化管の通過障害なども挙がるが、心音・腹部所見は正常である。
設問の考え方
有機酸代謝異常症では、蓄積したプロピオニルCoAなどが尿素サイクルの入口の酵素（N-アセチルグルタミン酸合成酵素）を阻害するため、高アンモニア血症を伴うことが多い。高アンモニア血症は脳障害に直結し、一刻も早い治療（タンパク質摂取の中止、ブドウ糖輸液、アンモニア除去薬、必要なら血液浄化）が必要となる。したがって、鑑別と重症度判定を兼ねてまず測定すべき血液検査は血中アンモニアである。確定診断には尿中有機酸分析（ガスクロマトグラフィー質量分析）や、血中アシルカルニチン分析（タンデムマス法）を行う。
選択肢考察
- ×a. CRP
C反応性蛋白（CRP）は炎症・感染の指標である。哺乳不良・嘔吐・活気低下は新生児敗血症の初発症状にもなりうるため、実際の診療では敗血症の除外のために血液培養などと合わせて測定されることはある。しかし本例は体温・心拍数・呼吸数が正常で感染を示唆する所見に乏しく、哺乳開始後のAG開大性代謝性アシドーシスという経過は先天代謝異常症を強く示唆する。CRPは疾患特異性がなく、本例の診断を絞り込むのに有用な検査ではない。また出生後早期の新生児では感染がなくてもCRPが軽度上昇することがある。
- ×b. アミラーゼ
アミラーゼは急性膵炎や唾液腺疾患などで上昇する酵素である。新生児では膵臓のアミラーゼ分泌能が未熟で、膵炎も極めてまれである。本例の哺乳不良・嘔吐・AG開大性代謝性アシドーシスの原因を探るうえで意味のある検査ではない。
- ×c. アルブミン
アルブミンは栄養状態や肝での合成能、腎・腸管からの喪失を反映する。アルブミンは陰イオンとしてAGの主な構成要素であり、低アルブミン血症ではAGはむしろ低下する方向に働くため、AG開大性代謝性アシドーシスの原因にはならない。本例の病態の診断には結びつかない。
- ○d. アンモニア
哺乳開始後に発症したAG開大性代謝性アシドーシスから有機酸代謝異常症が疑われる。有機酸代謝異常症では、蓄積した有機酸の代謝物が尿素サイクルを二次的に阻害し、高アンモニア血症をしばしば伴う。また、新生児期に嘔吐・哺乳不良・意識障害をきたす先天代謝異常症の鑑別では、尿素サイクル異常症（高アンモニア血症を呈するが、アシドーシスではなくむしろ呼吸性アルカローシスを示しやすい）も含め、血中アンモニアの測定が欠かせない。高アンモニア血症は数時間単位で不可逆的な脳障害を起こすため、早急な測定と治療開始の判断に直結する。血糖、乳酸、ケトン体と合わせて評価し、尿中有機酸分析などで確定診断する。
- ×e. 総ビリルビン
生後2〜3日ころは生理的黄疸が出現する時期であり、本例の皮膚の軽度黄染はこれで説明できる。高ビリルビン血症そのものは代謝性アシドーシスの原因にならず、本例の哺乳不良・嘔吐・アシドーシスの診断には結びつかない。なお、黄疸が強い場合には核黄疸の予防のため光線療法の適応を判断する目的でビリルビンを測定するが、本例の主要な問題点に対する検査ではない。
アニオンギャップ（AG）
AG＝Na−（Cl＋HCO3-）で、基準はおおむね12±2mEq/L（施設により8〜16mEq/L程度）。代謝性アシドーシスは次の2つに分けて考える。 ・AG開大性：体内に酸が加わる病態。ケトアシドーシス、乳酸アシドーシス、腎不全、有機酸代謝異常症、中毒（メタノール、エチレングリコール、サリチル酸）など。 ・AG正常（高Cl性）：HCO3-を失う病態。下痢、尿細管性アシドーシスなど。
新生児期に発症する先天代謝異常症の特徴
出生時には異常がなく、哺乳開始後数日以内に哺乳不良、嘔吐、活気低下、多呼吸、筋緊張低下、けいれん、意識障害が進行する。新生児敗血症と症状が似ているため、原因不明の急な全身状態悪化では必ず鑑別に挙げる。初期検査として血糖、血液ガス（AG）、アンモニア、乳酸・ピルビン酸、ケトン体を調べる。
主な疾患群と検査所見の違い
・有機酸代謝異常症（プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症など）：AG開大性代謝性アシドーシス、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、汎血球減少を伴うことがある。イソ吉草酸血症では汗くさい足のようなにおいが特徴。尿中有機酸分析で診断する。 ・尿素サイクル異常症（OTC欠損症、シトルリン血症など）：著明な高アンモニア血症が主体で、アンモニアによる呼吸中枢刺激のため多呼吸・呼吸性アルカローシスを示しやすく、代謝性アシドーシスは目立たない。血中アミノ酸分析・尿中オロト酸で病型を推定する。 ・メープルシロップ尿症：分枝鎖アミノ酸の代謝障害で、尿のメープルシロップ様のにおい、ケトアシドーシス、意識障害をきたす。 ・脂肪酸代謝異常症：絶食や感染を契機に低ケトン性低血糖をきたす。 ・ミトコンドリア病・ピルビン酸代謝異常：乳酸アシドーシスを示す。
急性期治療の原則
タンパク質摂取を一時中止し、十分なブドウ糖輸液で異化（体タンパクの分解）を抑える。アンモニア除去薬（安息香酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム）、L-カルニチン、アルギニン、ビタミン類を投与し、高アンモニア血症が高度で改善しない場合は血液透析などの血液浄化療法を行う。
新生児マススクリーニング
タンデムマス法の導入により、有機酸代謝異常症・脂肪酸代謝異常症・アミノ酸代謝異常症の多くが対象となっているが、新生児期早期に急性発症する例では結果判明前に発症することもあり、臨床的な疑いが重要である。
POINT
・哺乳開始後に哺乳不良・嘔吐・活気低下を示す新生児では先天代謝異常症を疑う。 ・AG開大性代謝性アシドーシスを伴う場合は有機酸代謝異常症（プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症など）を考える。 ・有機酸代謝異常症・尿素サイクル異常症ではいずれも高アンモニア血症をきたしうるため、血中アンモニア測定が診断と緊急治療に直結する。 ・尿素サイクル異常症は呼吸性アルカローシス、有機酸代謝異常症は代謝性アシドーシスが特徴と区別して覚える。 ・確定診断は尿中有機酸分析、血中アシルカルニチン分析（タンデムマス法）、血中アミノ酸分析。