父の早すぎる心筋梗塞と高いコレステロール―家族性高コレステロール血症はアキレス腱に触れて見抜く

所見の整理

・40歳女性、自覚症状なし。健康診査で血清総コレステロール324 mg/dLと著明高値を指摘された。 ・ほかの検査項目に異常はなく、甲状腺機能低下症・ネフローゼ症候群・胆汁うっ滞などの続発性（二次性）脂質異常症を疑わせる情報はない。 ・父親が43歳という若さで心筋梗塞により死亡している（早発性冠動脈疾患の家族歴）。

診断へのプロセス

健康診査で見つかる高コレステロール血症の多くは総コレステロール220〜280 mg/dL程度にとどまる。300 mg/dLを超える著明な上昇が、エストロゲンの作用でLDLコレステロールが比較的低く保たれやすい閉経前の女性にみられた場合、まず遺伝性（原発性）の脂質異常症を考える。さらに、父親の若年での心筋梗塞死は、常染色体優性遺伝形式をとる高LDLコレステロール血症、すなわち家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia：FH）を強く示唆する。本例はヘテロ接合体FH（表現型としてはⅡa型脂質異常症）を最も疑う。

設問の考え方

FHの診断は、①高LDLコレステロール血症、②腱黄色腫（アキレス腱肥厚を含む）または皮膚結節性黄色腫、③FHまたは早発性冠動脈疾患の家族歴、の3項目のうち2項目以上を満たすかどうかで行う。本例は①（総コレステロール著明高値から高LDLコレステロール血症が推定される）と③をすでに満たしうるが、診察で確認すべき最も特徴的な身体所見は②の腱黄色腫であり、その代表がアキレス腱の肥厚である。したがって、ベッドサイドで行うべき診断上重要な診察はアキレス腱の触診である。ほかの選択肢は、動脈硬化の合併症や続発性脂質異常症の評価には役立つことがあっても、FHそのものの診断を裏付ける所見ではない。

家族性高コレステロール血症（FH）の概要

・LDL受容体、またはその機能に関わるアポリポ蛋白B（APOB）、PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）の遺伝子変異により、肝臓でのLDLの取り込みが低下し、血中LDLコレステロールが出生時から高値となる常染色体優性遺伝疾患である。 ・ヘテロ接合体は一般人口の数百人に1人程度と頻度の高い遺伝性疾患であり、ホモ接合体はきわめてまれである。ホモ接合体ではLDLコレステロールが著しく高く、小児期から黄色腫や冠動脈疾患・大動脈弁狭窄を生じる。 ・表現型はⅡa型（LDL上昇）が典型で、Ⅱb型をとることもある。

成人FHの診断（日本動脈硬化学会の基準の要点）

①高LDLコレステロール血症（未治療時LDLコレステロール180 mg/dL以上） ②腱黄色腫（手背、肘、膝などの腱黄色腫あるいはアキレス腱肥厚）または皮膚結節性黄色腫 ③FHあるいは早発性冠動脈疾患の家族歴（2親等以内） → 2項目以上を満たせばFHと診断する。早発性冠動脈疾患は男性55歳未満、女性65歳未満の発症をいう。アキレス腱肥厚はX線軟線撮影または超音波検査で厚さを測定して判定する。

臨床経過と治療

・無治療のヘテロ接合体FHでは、冠動脈疾患が男性で平均50歳前後、女性で60歳代に発症しやすく、突然死の形で発症することもある。 ・治療の基本は食事療法とスタチンで、効果不十分ならエゼチミブ、PCSK9阻害薬などを併用する。薬物療法で制御困難な例（特にホモ接合体）ではLDLアフェレシスを行う。 ・常染色体優性遺伝のため、発端者が見つかったら家族（子や兄弟姉妹）のスクリーニングを行うことが重要である。

高コレステロール血症の鑑別

・続発性：甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群、閉塞性黄疸（胆汁うっ滞）、クッシング症候群、薬剤（ステロイドなど）など。 ・原発性：FHのほか、家族性複合型脂質異常症（FCHL；一般人口の約100人に1人と頻度が高く、家系内でⅡa・Ⅱb・Ⅳ型が混在し、典型的にはⅡb型を呈する）、家族性Ⅲ型脂質異常症（手掌線状黄色腫が特徴）など。腱黄色腫はFHに特徴的で、FCHLでは通常みられない。