アキレス腱が語るコレステロール―家族性高コレステロール血症の「顔」を見抜く

家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia：FH）は、LDL受容体（またはその関連遺伝子であるアポB、PCSK9など）の遺伝子変異により、血中LDLコレステロール（LDL-C）の肝臓への取り込みが障害される常染色体顕性（優性）遺伝性疾患である。高LDL-C血症、腱黄色腫・皮膚結節性黄色腫、早発性冠動脈疾患が3主徴である。 本問は、選択肢に並ぶ所見がそれぞれどの脂質代謝異常症に特徴的かを区別できるかを問うている。脂質異常症の身体所見は疾患ごとに「顔」があり、FHでは長期間持続する高LDL-C血症のためにコレステロールが腱に沈着して腱黄色腫が生じる。その代表がアキレス腱の肥厚であり、診断基準の項目にも含まれ、X線撮影や超音波で客観的に評価できるため、FHで最も重視される身体所見である。他の選択肢は、角膜混濁がLCAT欠損症など、扁桃腫大がTangier病、赤血球の変形が無βリポ蛋白血症、手掌線条黄色腫がⅢ型脂質異常症と、それぞれ別の疾患に特徴的な所見と結びつけて整理するとよい。

FHの病態と頻度

LDL受容体遺伝子の変異が大部分を占め、ほかにアポB、PCSK9（LDL受容体の分解を促進する酵素）の遺伝子変異が原因となる。常染色体顕性遺伝で、ヘテロ接合体は日本ではおよそ300人に1人と頻度の高い疾患である。ホモ接合体（両アレルに変異）はまれで、LDL-Cが極めて高く、小児期から黄色腫や冠動脈疾患・大動脈弁狭窄を生じる。

成人（15歳以上）FHの診断基準（日本動脈硬化学会 成人FH診療ガイドライン2022）

1）高LDL-C血症（未治療時のLDL-C 180 mg/dL以上） 2）腱黄色腫（手背、肘、膝などの腱黄色腫あるいはアキレス腱肥厚）あるいは皮膚結節性黄色腫 3）FHあるいは早発性冠動脈疾患の家族歴（2親等以内） 上記のうち2項目以上を満たす場合にFHと診断する。FHの病的遺伝子変異が確認された場合もFHと診断する。眼瞼黄色腫は皮膚結節性黄色腫に含めない。

脂質異常症と特徴的所見の対応

・FH：アキレス腱肥厚などの腱黄色腫、皮膚結節性黄色腫、若年性角膜輪、早発性冠動脈疾患 ・Ⅲ型脂質異常症：手掌線条黄色腫、結節性発疹性黄色腫、Broad β ・Ⅰ型（リポ蛋白リパーゼ欠損症など）：発疹性黄色腫、急性膵炎、網膜脂血症 ・Tangier病：橙黄色の扁桃腫大、低HDL ・LCAT欠損症・魚眼病：角膜混濁 ・無βリポ蛋白血症：有棘赤血球、脂肪吸収障害、網膜色素変性

治療

食事療法に加え、スタチンを中心にエゼチミブ、PCSK9阻害薬などを併用してLDL-Cを強力に低下させる。ホモ接合体などではLDLアフェレシスも行われる。家族のスクリーニング（カスケードスクリーニング）が重要である。