熱を出す病気、出さない病気―不明熱の「3大原因」と炎症の有無で解く

不明熱（fever of unknown origin：FUO）とは、発熱が長く続くにもかかわらず、一通りの診察・検査を行っても原因が特定できない状態をいう。古典的な定義（Petersdorf と Beeson、1961年）では、①38.3℃以上の発熱が経過中に何度もみられ、②発熱が3週間以上持続し、③1週間の入院精査を行っても診断がつかないもの、とされた。その後 Durack と Street（1991年）により、③は「3回の外来受診または3日間の入院精査」に改められ、あわせて院内（医療関連）不明熱、好中球減少者の不明熱、HIV 感染者の不明熱という病態別の分類が加えられた。

不明熱の主な原因

不明熱の原因は、次の4つのカテゴリーに整理するのが基本である。 ・感染症 ・悪性腫瘍（腫瘍性疾患） ・非感染性炎症性疾患（膠原病・血管炎・自己炎症性疾患など） ・その他（薬剤熱、詐熱、甲状腺機能亢進症、深部静脈血栓症、炎症性腸疾患など） 古典的には感染症・悪性腫瘍・膠原病が「3大原因」とされ、これらで全体の約3分の2を占める。さらに、十分な精査を行っても最終的に原因が不明のまま終わる例も少なくない。

考え方

発熱は、病原体や腫瘍細胞、免疫反応などによって産生された炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、TNF-α など）が視床下部の体温調節中枢に作用し、体温の設定値を引き上げることで生じる。したがって、持続的な炎症や免疫反応を伴う病態は不明熱の原因となりうる。一方、Parkinson病や脊髄小脳変性症のような神経変性疾患は、神経細胞が徐々に脱落していく病態であり、全身性の炎症反応を伴わないため、通常は発熱の原因にならない。よって「原因となりにくい」のは変性疾患である。

不明熱の分類（Durack と Street による）

・古典的不明熱：38.3℃以上の発熱が3週間以上続き、3回の外来受診または3日間の入院精査で原因不明のもの ・院内（医療関連）不明熱：入院患者に新たに生じ、3日間の精査（培養結果待ち2日を含む）で原因不明のもの ・好中球減少者の不明熱：好中球数500/μL未満（または数日以内にそれ以下に低下が予想される）の患者の発熱 ・HIV関連不明熱：HIV感染者で外来4週以上、入院3日以上の発熱が続き原因不明のもの

不明熱の原因の頻度

古典的には感染症が最も多く、次いで悪性腫瘍、膠原病の順とされてきた。画像検査や血液培養などの診断技術が進歩した現在では、感染症や腫瘍の多くは早期に診断されるようになり、相対的に非感染性炎症性疾患や、精査しても原因不明のまま終わる例の割合が増えている。

不明熱の診療の進め方

詳細な病歴聴取（渡航歴、動物との接触、性交渉歴、服薬歴、家族歴など）と、繰り返しの身体診察が最も重要である。検査は血液培養（複数セット）、血算・生化学・炎症反応、尿検査、胸部X線、腹部超音波・CT などから始め、必要に応じて心エコー（感染性心内膜炎）、FDG-PET/CT、生検（リンパ節・骨髄・側頭動脈など）を行う。原因不明のまま抗菌薬やステロイドを試験的に投与すると、診断が困難になるため安易に行わない。

発熱の機序

外因性発熱物質（細菌の内毒素など）が単球・マクロファージに作用して内因性発熱物質（IL-1、IL-6、TNF-α など）の産生を促し、これが視床下部でプロスタグランジンE2の産生を介して体温の設定値を上昇させる。