StudyMed医師国家試験

鉄欠乏の陰にある子宮筋腫―「偽閉経」で縮めるGnRHアゴニスト

第102回医師国家試験 D問題 第60問

国試問題にチャレンジ

第102回 D問題 第60問

40歳の女性。以前から過多月経があり,人間ドックで小球性低色素性貧血を指摘され来院した。便潜血反応陰性。子宮頸部細胞診クラスⅡ。骨盤部単純MRIのT2強調矢状断像を別に示す。  薬物療法として適切なのはどれか。

第102回 D問題 第60問の問題画像
  1. a.エストロゲン
  2. b.GnRHアゴニスト
  3. c.メトトレキサート
  4. d.ブロモクリプチン
  5. e.プロスタグランジン

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、貧血の原因を突き止め、さらにその原因疾患の薬物療法を選ぶ問題だ。ポイントは、貧血のタイプ、出血源の絞り込み、そしてMRI所見の読み方。まず、小球性低色素性貧血と聞いたら何を考える?
医学生医学生
まずは鉄欠乏性貧血です。CBTの勉強で、MCVが低ければ鉄欠乏、サラセミア、慢性炎症の貧血を挙げるよう覚えました。
ドクタードクター
いいね。成人女性の鉄欠乏で最も多い原因は月経による慢性的な失血だ。とはいえ消化管出血、特に大腸癌などは見逃せない。便潜血陰性という情報は、その可能性を下げるために置かれているんだ。
医学生医学生
頸部細胞診のクラスⅡは、悪性を疑う所見ではないということですね。
ドクタードクター
そう、炎症などによる良性の変化の範囲だ。子宮頸癌による不正出血も考えにくい。そこでMRIを見ると、T2強調像で子宮の筋層内に、周りの筋層より黒く見える境界明瞭な類円形の腫瘤が複数あり、子宮底部に大きなものがある。中央の白い線は子宮内膜だね。
医学生医学生
T2で境界明瞭な低信号なら子宮筋腫ですね。でも、子宮腺筋症も低信号になると放射線科の実習で聞きました。
ドクタードクター
よく覚えているね。腺筋症も筋層にT2低信号域をつくり過多月経をきたすけれど、境界不明瞭でびまん性の筋層肥厚として見えるのが特徴だ。今回は境界明瞭な結節が多発しているから、多発性子宮筋腫による過多月経、そこから鉄欠乏性貧血という流れになる。
医学生医学生
薬物療法を考えるうえで、筋腫がどんな性質の腫瘍かが鍵になりそうです。
ドクタードクター
その通り。子宮筋腫は平滑筋由来の良性腫瘍で、エストロゲンに依存して大きくなり、閉経後には縮む。だから薬で一時的に閉経に近い状態をつくれば縮小が期待できる。これを偽閉経療法と呼び、その代表がGnRHアゴニストだ。
医学生医学生
でもGnRHは本来LHやFSHを出させるホルモンですよね。アゴニストを入れたら卵巣が逆に刺激されそうな気がします。
ドクタードクター
そこが一番の疑問どころだね。投与初期は確かにLH・FSHが一過性に上がる。これがフレアアップだ。でも持続的に作用させると、下垂体のGnRH受容体がダウンレギュレーションを起こして反応しなくなり、LH・FSHが下がる。結果として卵巣のエストロゲン分泌が落ち、月経も止まって筋腫が縮み、貧血も改善するんだ。
医学生医学生
生理学の講義で、GnRHは本来パルス状に分泌されるから働く、と習ったのがつながりました。
ドクタードクター
まさにそこだよ。ではほかの薬も見ていこう。エストロゲンはどうかな。
医学生医学生
筋腫を育てる側のホルモンなので、むしろ悪化させてしまいますね。
ドクタードクター
正解。メトトレキサートは葉酸代謝拮抗薬で、婦人科では絨毛性疾患や未破裂の異所性妊娠に使う薬だ。ブロモクリプチンはドパミン作動薬でプロラクチン分泌を抑えるから、高プロラクチン血症やプロラクチノーマ向け。どちらも筋腫には効かない。
医学生医学生
プロスタグランジンは月経痛の薬のイメージがあったんですが。
ドクタードクター
そこは混同しやすい。月経痛に使うNSAIDsはプロスタグランジンの合成を抑える薬で、プロスタグランジン自体は子宮を収縮させる物質だ。製剤は陣痛誘発や頸管熟化に使うもので、筋腫を縮める作用はないし、むしろ月経痛を強めうる。
医学生医学生
GnRHアゴニストは、ずっと使い続けられるんですか。
ドクタードクター
そこが臨床で大事な点だ。低エストロゲン状態になるので、ほてりなどの更年期様症状と骨量減少が副作用になる。骨への影響から投与は原則6か月以内。しかも中止すると筋腫は再び大きくなるから根治治療ではない。手術前に筋腫を小さくして貧血を改善する目的や、閉経が近い人の橋渡しとして使うのが主な役割だ。最近は経口のGnRHアンタゴニストも使われているよ。
医学生医学生
根治を目指すなら、妊娠希望があれば筋腫核出術、なければ子宮全摘ですね。
ドクタードクター
その通り。もう一つ注意点として、有茎性の粘膜下筋腫ではGnRHアゴニストで筋腫が変性して筋腫分娩や大量出血を起こすことがあるから、子宮鏡下切除が選ばれることが多い。また、急速な増大や閉経後の増大、MRIで不均一な信号や出血・壊死を伴うときは子宮肉腫を疑う必要がある。

まとめ

過多月経を伴う女性の小球性低色素性貧血では、便潜血などで消化管出血を除外しつつ、子宮筋腫などの婦人科的出血を考えます。子宮筋腫はMRIのT2強調像で境界明瞭な低信号腫瘤として描出され、境界不明瞭な子宮腺筋症と区別されます。筋腫はエストロゲン依存性であり、薬物療法の中心は受容体のダウンレギュレーションによってエストロゲンを低下させるGnRHアゴニストの偽閉経療法です。骨量減少のため投与は原則6か月以内で、中止すると再増大するため、術前の縮小・貧血改善や閉経への橋渡しとして位置づけられます。ホルモン依存性という病態から治療薬を導く考え方は、子宮内膜症や乳癌など他のホルモン依存性疾患の理解にも応用できます。

解答・解説

正解はbです

所見の整理

・40歳女性。以前から過多月経(月経血量が異常に多い状態)がある。 ・人間ドックで小球性低色素性貧血を指摘された。小球性低色素性貧血の原因として最も多いのは鉄欠乏性貧血であり、成人女性では過多月経による慢性的な失血が代表的な原因である。 ・便潜血反応陰性:消化管からの慢性出血(消化性潰瘍、大腸癌など)は考えにくい。 ・子宮頸部細胞診クラスⅡ:炎症などによる良性の異型細胞のみで、悪性を疑う所見はない。 ・骨盤部単純MRI T2強調矢状断像:子宮の筋層内に、周囲の筋層より低信号(黒く見える)で境界明瞭な類円形の腫瘤が複数あり、特に子宮底部に大きなものを認める。中央の高信号の線状構造は子宮内膜である。T2強調像で境界明瞭な低信号腫瘤は子宮筋腫に典型的な所見である。

診断へのプロセス

過多月経に伴う鉄欠乏性貧血が疑われ、消化管出血は否定的、頸部細胞診にも異常がない。MRIで筋層内の多発する境界明瞭なT2低信号腫瘤を認めることから、多発性子宮筋腫(主に筋層内筋腫)による過多月経と、それによる鉄欠乏性貧血と診断できる。子宮腺筋症もMRIで筋層のT2低信号域を示し過多月経をきたすが、腺筋症は境界不明瞭な筋層のびまん性肥厚として描出される点で区別する。

設問の考え方

子宮筋腫は子宮平滑筋由来の良性腫瘍で、エストロゲン(およびプロゲステロン)に依存して増大し、閉経後には縮小する。したがって薬物療法の基本は、卵巣からの性ステロイドホルモン分泌を抑えて一時的に閉経に近い状態をつくること(偽閉経療法)である。この目的で用いられる代表的な薬剤がGnRHアゴニストである。

選択肢考察

  1. ×a.  エストロゲン

    子宮筋腫はエストロゲン依存性に増大する腫瘍であり、エストロゲンを投与すると筋腫の増大や過多月経の悪化を招くおそれがある。治療はむしろエストロゲンの作用を抑える方向で行うため、不適切である。

  2. ○b.  GnRHアゴニスト

    GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)アゴニスト(リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリンなど)は、投与初期には下垂体からのLH・FSH分泌を一過性に増加させる(フレアアップ)が、持続的に作用させると下垂体のGnRH受容体がダウンレギュレーション(受容体数の減少・脱感作)を起こし、LH・FSHの分泌が抑えられる。その結果、卵巣からのエストロゲン分泌が低下して閉経に近い状態(偽閉経)となり、筋腫が縮小し、月経も止まるため過多月経と貧血が改善する。低エストロゲン状態による骨量減少やほてりなどの更年期様症状が副作用であり、骨量減少のため投与期間は原則6か月以内に制限される。中止すると筋腫は再び増大するため、手術前に筋腫を縮小させ貧血を改善する目的や、閉経が近い女性で閉経までの橋渡しとして用いられることが多い。

  3. ×c.  メトトレキサート

    メトトレキサートは葉酸代謝拮抗薬で、抗悪性腫瘍薬や関節リウマチなどの免疫抑制薬として用いられる。婦人科領域では、絨毛性疾患(侵入奇胎・絨毛癌など)の化学療法や、未破裂の異所性妊娠(卵管妊娠)の保存的治療に使われる。良性腫瘍でホルモン依存性の子宮筋腫には効果がなく、適応はない。

  4. ×d.  ブロモクリプチン

    ブロモクリプチンはドパミン作動薬(ドパミンD2受容体アゴニスト)で、下垂体前葉のプロラクチン分泌を抑制する。高プロラクチン血症やプロラクチノーマ、乳汁漏出・無月経症候群、産褥期の乳汁分泌抑制、先端巨大症、Parkinson病などに用いられる。子宮筋腫の増大にプロラクチンは関与しないため、効果は期待できない。

  5. ×e.  プロスタグランジン

    プロスタグランジン(PG)はアラキドン酸から生成される生理活性物質で、産婦人科領域ではPGF2αやPGE2製剤が陣痛誘発・促進(子宮収縮薬)や子宮頸管の熟化に用いられる。子宮筋腫を縮小させる作用はなく、子宮収縮作用により月経痛を増強させることもあり、治療薬にはならない。なお、月経困難症に用いる鎮痛薬(NSAIDs)はPGの合成を抑える薬であり、PGそのものではない。

子宮筋腫の概要

子宮平滑筋から発生する良性腫瘍で、生殖年齢女性の20〜30%程度にみられる最も頻度の高い婦人科腫瘍である。30〜40歳代に多く、エストロゲン依存性のため閉経後は縮小する。多発することが多い。

発生部位による分類と症状

・漿膜下筋腫:子宮の外側に向かって発育する。症状が出にくく、大きくなってから腹部腫瘤や周囲臓器の圧迫症状(頻尿・便秘・水腎症など)で気づかれる。有茎性のものは茎捻転を起こすことがある。 ・筋層内筋腫:最も頻度が高い。大きくなると子宮内腔を変形させ、過多月経・月経困難症・不妊の原因となる。 ・粘膜下筋腫:子宮内腔に突出するもので、小さくても過多月経や不正出血、高度の貧血をきたしやすい。有茎性のものは子宮口から脱出すること(筋腫分娩)がある。 主な症状は過多月経とそれによる鉄欠乏性貧血、月経困難症、圧迫症状、不妊・流早産である。

診断

内診、経腟超音波、MRIで行う。MRIではT2強調像で境界明瞭な低信号腫瘤として描出される。子宮肉腫との鑑別が重要で、急速な増大、閉経後の増大、MRIでの不均一な高信号や出血・壊死を伴う場合は肉腫を疑う。

治療

・無症状で小さいもの:経過観察。 ・薬物療法:GnRHアゴニスト、近年は経口GnRHアンタゴニスト(レルゴリクス)も用いられる。これらは根治的ではなく、術前の筋腫縮小・貧血改善や閉経への橋渡しが主な目的である。過多月経などの症状に対しては、低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬(LEP)、レボノルゲストレル放出子宮内システム(LNG-IUS)、トラネキサム酸、鉄剤なども対症的に使われる。 ・手術:妊孕性温存を希望する場合は筋腫核出術(開腹・腹腔鏡下、粘膜下筋腫では子宮鏡下=レゼクトスコープによる切除)、希望しない場合は子宮全摘術が根治的である。 ・その他:子宮動脈塞栓術(UAE)など。

GnRHアゴニスト使用時の注意

投与初期のフレアアップにより一時的に出血が増えることがある。また、有茎性の粘膜下筋腫では筋腫が縮小・変性して脱出(筋腫分娩)や大量出血をきたすことがあるため注意が必要で、このような筋腫では子宮鏡下切除が選ばれることが多い。長期投与は骨量減少をきたすため、原則として6か月以内とする。

POINT

・過多月経+小球性低色素性貧血(鉄欠乏性貧血)+便潜血陰性 → 婦人科的出血、特に子宮筋腫を考える。 ・子宮筋腫はMRI T2強調像で境界明瞭な低信号腫瘤。 ・子宮筋腫はエストロゲン依存性 → エストロゲン投与は増悪因子。 ・薬物療法の中心はGnRHアゴニストによる偽閉経療法(受容体のダウンレギュレーションでLH・FSH・エストロゲンが低下)。 ・GnRHアゴニストの副作用は骨量減少・更年期様症状で、投与は原則6か月以内。中止で再増大するため、術前療法や閉経への橋渡しに用いる。 ・メトトレキサートは絨毛性疾患・異所性妊娠、ブロモクリプチンは高プロラクチン血症、プロスタグランジンは陣痛誘発・頸管熟化。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。