閉じるか、開くか―超早産児の動脈管を閉じるのはインドメタシン
第102回医師国家試験 A問題 第60問
国試問題にチャレンジ
生後3日の新生児。在胎25週，体重774gで出生した。Apgarスコア3点（1分）。出生後啼泣が弱く，直ちに挿管され，人工呼吸管理を受けている。体温37.8℃。心拍数180/分，整。チアノーゼは認めない。心尖拍動を認め，胸骨左縁第2肋間に2/6度の収縮期雑音を聴取する。胸部エックス線写真で心胸郭比は65％である。心エコー図を別に示す。 治療薬として適切なのはどれか。
- a.インドメタシン
- b.人工サーファクタント
- c.デキサメタゾン
- d.ドパミン
- e.プロスタグランジンE1
対話形式の解説
ドクター
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超早産児・超低出生体重児では動脈管の平滑筋が未熟でプロスタグランジンへの感受性も高いため、生後も動脈管が閉じにくく、肺血管抵抗の低下とともに左→右短絡が増えて頻脈・心尖拍動の亢進・心拡大などの心不全徴候が現れます。典型的な雑音は胸骨左縁上部の連続性雑音ですが、生後早期は収縮期雑音のみのこともあり、診断は心エコーでの短絡血流の確認が決め手です。症候性の早産児PDAにはCOX阻害薬のインドメタシン（またはイブプロフェン）を用いてプロスタグランジン合成を抑え閉鎖を促し、腎機能障害・出血傾向・壊死性腸炎などの副作用に注意し、無効・禁忌なら動脈管結紮術を行います。一方、プロスタグランジンE1は動脈管を開く薬で、動脈管依存性先天性心疾患に用いるため本例では禁忌です。「閉じる薬」と「開く薬」を対で理解することは、新生児循環管理の基本として重要です。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・在胎25週、出生体重774gで生まれた生後3日の新生児である。在胎28週未満の超早産児、かつ出生体重1,000g未満の超低出生体重児にあたる。 ・Apgarスコア（出生直後の皮膚色・心拍・反射・筋緊張・呼吸を0〜10点で評価する指標）は1分値3点と低く、出生直後から挿管・人工呼吸管理を受けている。 ・心拍数180/分と頻脈であり（新生児の基準はおおむね120〜160/分）、心尖拍動がはっきり触れる。 ・胸骨左縁第2肋間（肺動脈の領域）に2/6度の収縮期雑音がある。 ・チアノーゼはない。 ・胸部エックス線写真で心胸郭比65％と心拡大がある（新生児では胸腺の影も重なるため成人より大きめに写るが、60％を超えれば心拡大と考える）。
心エコー図の読み方
大動脈の短軸像を左右の肺動脈が見えるように傾けて描出しており、大動脈と肺動脈をつなぐ動脈管を通って、大動脈側から肺動脈へ流れ込むジェット状の血流がカラードプラで描き出されている。大動脈から肺動脈への短絡（左→右短絡）を示す動脈管開存症（PDA）の所見である。
診断に至る考え方
早産児では動脈管の平滑筋が未熟で、酸素に反応して収縮する力が弱く、さらに血中のプロスタグランジンE2（動脈管を開いた状態に保つ物質）の濃度が高いため、動脈管が生後も閉じにくい。出生後、肺血管抵抗が下がるにつれて大動脈から肺動脈へ血液が流れ込むようになり、肺血流の増加と左心系への容量負荷が生じる。その結果、頻脈、心尖拍動の亢進、心拡大、呼吸状態の悪化などの心不全症状が現れる。 PDAの雑音は典型的には収縮期から拡張期まで続く連続性雑音であるが、生後早期はまだ肺血管抵抗が比較的高く、拡張期には大動脈と肺動脈の圧差が小さいため、本例のように収縮期雑音しか聞こえないことがある。こうした経過と心エコー所見から、超早産児に生じた症候性の動脈管開存症と診断できる。
設問への考え方
症状のある早産児のPDAに対しては、まずプロスタグランジンの合成を抑える薬を投与して、動脈管の閉鎖を促す。その代表がシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害薬のインドメタシンである。
選択肢考察
- ○a. インドメタシン
インドメタシンは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）で、プロスタグランジンを作る酵素であるシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害する。動脈管を開いた状態に保っているプロスタグランジンE2が減るため、動脈管の平滑筋が収縮し、閉鎖が促される。症状のある早産児のPDAに対する薬物療法として確立しており、静注で用いる。副作用として、腎血流の低下による乏尿・腎機能障害、血小板機能低下による出血傾向、消化管穿孔や壊死性腸炎などがあり、尿量や腎機能を確認しながら使う。薬物療法で閉じない場合や、副作用のため使えない場合は、外科的に動脈管を結紮する。
- ×b. 人工サーファクタント
人工サーファクタントは、肺胞の表面張力を下げて肺胞がつぶれるのを防ぐ物質（肺サーファクタント）を補う薬で、早産児の呼吸窮迫症候群（RDS）に対して、出生後できるだけ早く気管内に投与する。本例も出生直後の挿管の際にRDSへの対応は行われていると考えられる。生後3日に現れた頻脈・心拡大・収縮期雑音は、心エコーで確認された動脈管開存によるものであり、サーファクタントでは改善しない。なお、サーファクタント投与で肺の状態がよくなり肺血管抵抗が下がると、動脈管を通る左→右短絡がむしろ増え、PDAの症状が目立つようになることがある。
- ×c. デキサメタゾン
デキサメタゾンは合成副腎皮質ステロイドである。新生児領域では、人工呼吸からの離脱が難しい慢性肺疾患（気管支肺異形成症）に使われることがあるが、成長や神経発達への悪影響が懸念され、使用は限定的である。また、早産が予想される妊婦に出生前に投与するステロイド（ベタメタゾンなど）は、胎児の肺成熟を促してRDSを減らす。しかし、生後3日の児の動脈管を閉じる作用はなく、PDAの治療薬ではない。
- ×d. ドパミン
ドパミンは心収縮力を高め、血圧を上げるカテコラミン製剤で、新生児でも低血圧やショック、心機能低下に対して用いられる。本例でも循環の支えとして使われることはありうるが、動脈管を閉じる作用はなく、左→右短絡という原因そのものを取り除けないため、PDAの治療薬としては適切でない。
- ×e. プロスタグランジンE1
プロスタグランジンE1は動脈管の平滑筋を弛緩させ、動脈管を開いた状態に保つ薬である。肺動脈閉鎖、大動脈縮窄・大動脈弓離断、左心低形成症候群など、動脈管を通る血流に生命維持を頼っている動脈管依存性の先天性心疾患で、手術までの間に動脈管が閉じないようにするために使う。動脈管を閉じたい本例に投与すると、短絡が増えて心不全が悪化するため、禁忌である。PDAに関連する薬であっても、作用がインドメタシンと正反対である点に注意する。
動脈管の生理
動脈管は、胎児期に肺動脈と大動脈をつなぐ血管である。胎児は肺で呼吸をしないため肺血管抵抗が高く、右心室から出た血液の大部分が動脈管を通って大動脈へ流れ、肺を迂回している。出生して呼吸が始まると、血中酸素濃度の上昇と、胎盤由来のプロスタグランジンE2の減少によって動脈管の平滑筋が収縮し、正期産児では通常生後数日以内に機能的に閉じ、その後数週間で線維化して動脈管索となる。
早産児の動脈管開存症（PDA）
早産児、特に在胎週数が短く出生体重が小さいほど、動脈管が閉じにくい。理由は、動脈管の平滑筋が未熟で酸素への反応が弱いこと、プロスタグランジンに対する感受性が高いことなどである。 肺血管抵抗が下がると大動脈から肺動脈への左→右短絡が増え、次のような問題が起こる。 ・肺血流の増加: 肺うっ血、肺出血、人工呼吸からの離脱困難 ・左心系の容量負荷: 頻脈、心尖拍動の亢進、心拡大、心不全 ・体循環の血流が拡張期に肺へ逃げる（拡張期の盗血）: 拡張期血圧の低下と脈圧の増大、腎血流低下による乏尿、腸管血流低下による壊死性腸炎、脳血流の変動による脳室内出血のリスク増加
診察所見
・雑音: 典型的には胸骨左縁上部（第2肋間付近）の連続性雑音（機械様雑音）。生後早期で肺血管抵抗がまだ高いと、収縮期雑音のみのことがある。 ・脈: 脈圧が大きく、末梢動脈（大腿動脈、足背動脈など）が強く跳ねるように触れる（bounding pulse）。 ・心尖拍動の亢進、頻脈。
診断
心エコーで動脈管の径、短絡の方向と量、左房・左室の拡大の程度を評価する。左房径と大動脈径の比（LA/Ao比）の増大は、短絡量が多い指標となる。
治療
・薬物療法: COX阻害薬（インドメタシン、イブプロフェン）を投与し、プロスタグランジンの合成を抑えて閉鎖を促す。イブプロフェンは腎臓や腸管への影響がインドメタシンより少ないとされ、日本でも使用されている。腎不全、活動性の出血、壊死性腸炎、著しい血小板減少などがある場合は使用を控える。 ・支持療法: 水分量の制限、利尿薬、人工呼吸器の設定調整など。 ・外科治療: 薬物療法が無効な場合や禁忌の場合、動脈管結紮術を行う。
動脈管を「閉じる薬」と「開く薬」
・閉じる: インドメタシン、イブプロフェン（プロスタグランジン合成阻害）→ 早産児のPDA ・開く: プロスタグランジンE1製剤 → 動脈管依存性の先天性心疾患（肺動脈閉鎖、大動脈縮窄・大動脈弓離断、左心低形成症候群、完全大血管転位など）で、手術まで動脈管を開いておくため
超早産児に多い合併症
呼吸窮迫症候群、動脈管開存症、脳室内出血、脳室周囲白質軟化症、壊死性腸炎、未熟児網膜症、慢性肺疾患、敗血症、低血糖・低カルシウム血症、高ビリルビン血症などがある。
POINT
・早産児（特に超早産児・超低出生体重児）では、動脈管が閉じにくく、動脈管開存症（PDA）が多い。 ・頻脈、心尖拍動の亢進、心拡大、胸骨左縁上部の雑音、bounding pulseがあれば、症候性PDAを考える。生後早期は連続性雑音ではなく収縮期雑音のみのことがある。 ・早産児PDAの薬物療法は、プロスタグランジン合成阻害薬（インドメタシン、イブプロフェン）である。副作用として腎機能障害、出血傾向、消化管穿孔・壊死性腸炎に注意する。 ・プロスタグランジンE1は動脈管を開く薬であり、PDAの治療には禁忌である。動脈管依存性の先天性心疾患で用いる。 ・薬物療法が無効・禁忌なら動脈管結紮術を行う。