男児のように見える女児と黒い皮膚―ステロイド合成の「通行止め」から21-水酸化酵素欠損症を読み解く

所見の整理

生後7日の新生児で、持続する低血糖と次第に進む活気の低下（不活発）がみられる。在胎36週・出生体重2,580gの早産・やや低出生体重児で、出生時に仮死（Apgar 1分値5点）があった。身体所見では皮膚が黒く（色素沈着）、腟は存在するものの陰核が著しく肥大し、一見すると男児の外性器のように見える。

診断へのプロセス

腟があることから内性器は女性型であり、染色体は46,XXの女児と考えられる。女児の外性器が男性化する（陰核肥大、陰唇の癒合など）のは、胎児期に過剰なアンドロゲンにさらされたためである。これに皮膚の色素沈着と、生後1～2週ごろに出現する低血糖・哺乳不良・活気低下が加わった場合、最も考えるべきは先天性副腎皮質過形成症（CAH）、なかでも頻度が最も高い21-水酸化酵素欠損症（全体の約90%）の塩喪失型である。 21-水酸化酵素が欠損すると、コルチゾールとアルドステロンが作れなくなる。コルチゾール不足は低血糖の原因となり、また負のフィードバックが外れて下垂体からのACTH分泌が増加する。ACTHは前駆体であるPOMC（プロオピオメラノコルチン）から切り出される際にα-MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）様の作用をもつ断片とともに産生されるため、皮膚の色素沈着を来す。増えたACTHは副腎皮質を過形成させ、酵素の手前に溜まった17α-ヒドロキシプロゲステロン（17-OHP）などの前駆体は、酵素障害のないアンドロゲン合成経路へ流れ込む。その結果アンドロゲンが過剰となり、女児の外性器が男性化する。 一方、アルドステロン不足により腎臓の集合管でのナトリウム再吸収とカリウム排泄が障害され、低ナトリウム血症・高カリウム血症・脱水（塩喪失）が生じ、これを代償するためレニン-アンジオテンシン系が亢進する。塩喪失症状は胎盤経由の母体ホルモンの影響が消える生後1～2週ごろから顕在化することが多く、本例の発症時期とも合致する。

設問の考え方

各選択肢について、21-水酸化酵素欠損症の病態から増えるか減るかを考える。ホルモン欠乏の結果として増えるもの（ACTH、レニン）、酵素の手前に溜まるもの（17-OHP）、アルドステロン不足で貯留するもの（カリウム）はいずれも上昇し、低下するのはアルドステロン不足によって尿中に失われるナトリウムである。

先天性副腎皮質過形成症（CAH）とは

副腎皮質でのステロイドホルモン合成酵素の先天的な欠損により、コルチゾールの産生が低下し、ACTHの過剰分泌を介して副腎皮質が過形成を来す疾患群である。常染色体潜性（劣性）遺伝形式をとる。日本では新生児マススクリーニングの対象疾患であり、約1.5～2万人に1人の頻度とされる。

ステロイド合成経路の要点

コレステロール → プレグネノロン → プロゲステロン → （21-水酸化酵素）→ 11-デオキシコルチコステロン → コルチコステロン → アルドステロン プレグネノロン → 17-OHプレグネノロン → 17-OHプロゲステロン → （21-水酸化酵素）→ 11-デオキシコルチゾール → （11β-水酸化酵素）→ コルチゾール 17-OHプレグネノロン／17-OHP → DHEA／アンドロステンジオン → テストステロン 21-水酸化酵素は鉱質コルチコイド系と糖質コルチコイド系の両方に必要なため、欠損するとコルチゾールとアルドステロンがともに低下し、行き場を失った前駆体がアンドロゲン系へ流れる。

主な病型の比較

・21-水酸化酵素欠損症（約90%）：コルチゾール↓、アルドステロン↓（塩喪失型）、アンドロゲン↑。女児の外性器男性化、塩喪失（低Na・高K・脱水）、色素沈着。17-OHP↑。 ・11β-水酸化酵素欠損症：コルチゾール↓、アンドロゲン↑。11-デオキシコルチコステロン（DOC、鉱質コルチコイド作用をもつ）が蓄積するため、塩喪失ではなく高血圧・低カリウム血症を来す。 ・17α-水酸化酵素欠損症：コルチゾール↓、性ホルモン↓、DOC↑。高血圧・低カリウム血症、性腺機能低下（46,XYでも女性型外性器）。 ・3β-水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症、リポイド副腎過形成症（StAR異常）：いずれも全ステロイドが低下しやすく、塩喪失を来す。

21-水酸化酵素欠損症の臨床像

・女児（46,XX）：出生時から陰核肥大・陰唇癒合などの外性器男性化（性分化疾患の代表的原因）。内性器（子宮・卵巣・腟）は女性型。 ・男児：出生時の外性器異常は目立たないことが多く、塩喪失症状やマススクリーニングで発見される。未治療では陰茎肥大や早期の二次性徴（仮性思春期早発症）、骨年齢促進による最終低身長を来す。 ・塩喪失型：生後1～2週ごろから哺乳不良、嘔吐、体重増加不良、脱水、活気低下、ショック（副腎クリーゼ）。低血糖を伴うこともある。

治療

・糖質コルチコイド（ヒドロコルチゾン）の補充：コルチゾールを補うとともにACTHを抑え、過剰なアンドロゲン産生を抑制する。感染・手術などのストレス時は増量する。 ・鉱質コルチコイド（フルドロコルチゾン）の補充と乳児期の食塩補充。 ・必要に応じて外性器の形成術。 ・急性の副腎不全（クリーゼ）では、生理食塩水の輸液、ブドウ糖投与、ヒドロコルチゾンの静注を行う。