動悸と振戦の若い女性―「原因を断つ薬」と「症状を鎮める薬」の二本立てで攻めるBasedow病治療
第101回医師国家試験 A問題 第48問
国試問題にチャレンジ
25歳の女性。動悸と手の震えとを主訴に来院した。2か月前から疲れやすくなり，動悸を感じるようになった。食欲は旺盛であるが体重は変化していない。汗が多く，イライラするようにもなった。10日前から安静時の手の震えを感じる。意識は清明。身長158cm，体重50kg。体温37.2℃。脈拍112/分，整。血圧156/42mmHg。眼裂は大きく，上眼瞼縁と角膜との間に強膜が認められる。う歯と歯槽膿漏とを認める。びまん性甲状腺腫を認める。血液生化学所見：総コレステロール100mg/dL，AST 30U/L，ALT 22U/L，ALP 380U/L（基準260以下），γ-GTP 42U/L（基準8～50），TSH 0.01μU/mL以下（基準0.2～4.0），FT3 12pg/mL（基準2.5～4.5），FT4 7.6ng/dL（基準0.8～2.2）。 治療として適切なのはどれか。2つ選べ。
- a.β遮断薬投与
- b.無機ヨード薬投与
- c.サイロキシン投与
- d.メチマゾール投与
- e.甲状腺亜全摘術
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
FT3・FT4高値とTSH抑制に、びまん性甲状腺腫と上眼瞼後退などの眼症状が加われば、Basedow病と考えられます。初期治療は、ホルモン合成を抑える抗甲状腺薬（第一選択はメチマゾール、妊娠初期はプロピルチオウラシル）と、機能が正常化するまでの動悸・頻脈・振戦を速やかに抑えるβ遮断薬の二本立てです。無機ヨードは速効性がありますが効果が一時的で、クリーゼや術前準備など補助的な用途が中心です。サイロキシンは甲状腺中毒症では禁忌であり、手術は機能を正常化させてから行わないとクリーゼを誘発します。メチマゾール開始後は無顆粒球症に注意し、発熱・咽頭痛時の受診を指導することまで含めて、原因治療と対症療法を組み合わせる考え方を身につけておきましょう。
解答・解説
正解はa, dです
所見の整理
25歳の女性。2か月前から易疲労感と動悸が出現し、発汗過多、いらいら感、10日前からは手指の振戦を自覚している。食欲が亢進しているのに体重が増えないことは、摂取エネルギーを上回るほど代謝が亢進していることを示す。体温37.2℃の微熱も熱産生の増加を反映する。 身体所見では脈拍112/分の洞性頻脈、血圧156/42mmHgで収縮期血圧が高く拡張期血圧が低い（脈圧114mmHgと著明に開大）。これは甲状腺ホルモンによる心拍出量の増加と末梢血管抵抗の低下を示す高拍出状態の典型的な血圧パターンである。眼裂の開大と、正面視で上眼瞼縁と角膜の間に白い強膜が見える所見（上眼瞼後退、Dalrymple徴候）は甲状腺眼症の徴候である。さらにびまん性甲状腺腫を認める。 検査では総コレステロールが100mg/dLと低値である。甲状腺ホルモンは肝臓のLDL受容体を増やしコレステロールの代謝・排泄を促すため、甲状腺中毒症では低下する。AST・ALT・γ-GTPは正常であり、肝障害による低コレステロールではない。ALPのみが高値なのは、甲状腺ホルモンにより骨代謝回転（骨形成・骨吸収）が亢進し骨型ALPが増えるためである。甲状腺機能検査ではFT3・FT4が著明に高値で、TSHは0.01μU/mL以下に抑制されている。
診断へのプロセス
FT3・FT4高値かつTSH抑制は、甲状腺ホルモン過剰によって下垂体からのTSH分泌がネガティブフィードバックで抑えられている状態、すなわち原発性の甲状腺中毒症を示す。原因としてはBasedow病、無痛性甲状腺炎・亜急性甲状腺炎などの破壊性甲状腺炎、甲状腺ホルモン薬の過剰摂取などが鑑別に挙がる。本例は、2か月以上続く経過、びまん性甲状腺腫、眼症状（上眼瞼後退）がそろっており、甲状腺腫・頻脈・眼球突出（眼症）からなるMerseburgの三徴に合致する。また疼痛や圧痛の記載がなく亜急性甲状腺炎は考えにくい。抗TSH受容体抗体（TRAb）の値は示されていないが、臨床的にBasedow病と診断してよい。なお、FT3がFT4に比べて相対的に高いこと（T3優位）もBasedow病でよくみられる特徴である。
設問の考え方
Basedow病の初期治療は、(1)甲状腺ホルモンの過剰産生そのものを抑える治療と、(2)ホルモン過剰による交感神経様症状を速やかに和らげる対症療法の二本立てで考える。日本では若年者の初回治療として抗甲状腺薬が第一選択であり、その中でもメチマゾール（チアマゾール、MMI）がまず選ばれる。抗甲状腺薬の効果発現（甲状腺機能の正常化）には数週間～2か月程度かかるため、その間の頻脈・動悸・振戦に対してはβ遮断薬を併用する。したがって、原因治療としてのメチマゾールと、対症療法としてのβ遮断薬の組み合わせが正解となる。
選択肢考察
- ○a. β遮断薬投与
甲状腺ホルモンは心臓などでβアドレナリン受容体の数や感受性を高めるため、甲状腺中毒症では動悸・頻脈・振戦・発汗・いらいら感など交感神経の緊張が高まったような症状が出る。β遮断薬（プロプラノロールなど）はこれらの症状を速やかに改善し、収縮期高血圧の是正にも役立つ。抗甲状腺薬で甲状腺機能が正常化するまでには数週間以上かかるため、その間の対症療法として併用するのが標準的である。本例は脈拍112/分、手指振戦、収縮期高血圧があり、投与の良い適応である。なお、プロプラノロールは大量投与でT4からT3への末梢での変換をわずかに抑える作用もある。気管支喘息がある場合は非選択的β遮断薬を避ける。甲状腺機能が正常化すれば減量・中止する。
- ×b. 無機ヨード薬投与
大量の無機ヨード（ヨウ化カリウムなど）は、甲状腺ホルモンの合成（ヨードの有機化）を一時的に抑制し（Wolff-Chaikoff効果）、さらに甲状腺からのホルモン放出も抑えるため、効果の発現が早い。しかし数週間で効果が減弱する（エスケープ現象）ことがあり、単独で長期治療に用いる薬ではない。主な用途は甲状腺クリーゼ、甲状腺手術前の準備、抗甲状腺薬が副作用で使えない場合の代替、アイソトープ治療後の補助などである。重症例では早期改善を目的に抗甲状腺薬と併用されることもあるが、本例のような初診の若年Basedow病で標準的に選ぶ治療とはいえず、2つ選ぶ本問では抗甲状腺薬とβ遮断薬の組み合わせが優先される。
- ×c. サイロキシン投与
サイロキシン（T4、レボチロキシン）は甲状腺ホルモンそのものであり、甲状腺機能低下症の補充療法に用いる薬である。すでに甲状腺ホルモンが過剰な甲状腺中毒症に投与すれば症状をさらに悪化させるため、禁忌である。
- ○d. メチマゾール投与
メチマゾール（チアマゾール、MMI）はチオナミド系の抗甲状腺薬で、甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）を阻害し、ヨードの有機化とヨードチロシンの縮合を抑えることで甲状腺ホルモンの合成を低下させる。プロピルチオウラシル（PTU）より効果が確実で1日1回投与も可能であり、重篤な肝障害の頻度も低いため、Basedow病の第一選択薬とされる（ただし妊娠初期は催奇形性の懸念からPTUを優先する）。副作用として皮疹・掻痒、肝機能障害のほか、頻度は低いが重篤な無顆粒球症があり、特に投与開始後2～3か月は定期的な白血球数（好中球数）の確認と、発熱・咽頭痛が出たらすぐ受診するよう指導することが重要である。
- ×e. 甲状腺亜全摘術
手術は、抗甲状腺薬の重篤な副作用で薬物療法が続けられない場合、薬物療法で寛解が得られない場合、甲状腺腫が大きい場合、悪性腫瘍の合併が疑われる場合などに選択される治療であり、初診時にいきなり行うものではない。また、甲状腺機能が亢進したまま手術を行うと、手術侵襲を契機に甲状腺クリーゼ（多臓器不全を来しうる重篤な甲状腺中毒状態）を誘発する危険が高い。手術を行う場合も、抗甲状腺薬や無機ヨードで術前に甲状腺機能を正常化させてから実施する。なお現在は、再発を減らす目的で亜全摘より甲状腺全摘術が選ばれることが多くなっている。
Basedow病の概要
TSH受容体に対する自己抗体（TRAb、特に刺激型のTSAb）が甲状腺を持続的に刺激し、甲状腺ホルモンの過剰産生とびまん性甲状腺腫を来す自己免疫疾患である。20～40歳代の女性に多い。
症状と所見
・甲状腺中毒症状：動悸・頻脈（心房細動を伴うこともある）、発汗過多、暑がり、体重減少（食欲は亢進）、手指振戦、いらいら感、易疲労感、下痢・排便回数増加、月経異常、周期性四肢麻痺（アジア人男性に多い） ・Merseburgの三徴：甲状腺腫、頻脈、眼球突出 ・眼症状：上眼瞼後退（Dalrymple徴候）、下方視で上眼瞼の動きが遅れる（von Graefe徴候）、眼球突出、複視など ・その他：前脛骨粘液水腫 ・検査：FT3・FT4高値、TSH抑制、TRAb陽性、総コレステロール低値、ALP高値（骨代謝亢進）、甲状腺123I（または99mTc）摂取率高値
甲状腺中毒症の鑑別
・Basedow病：TRAb陽性、放射性ヨード摂取率高値、甲状腺の血流増加 ・無痛性甲状腺炎：TRAb通常陰性、摂取率低値、自然軽快（多くは一過性） ・亜急性甲状腺炎：有痛性の甲状腺腫、発熱、赤沈・CRP上昇、摂取率低値 ・甲状腺ホルモン薬の過剰摂取：甲状腺腫なし、サイログロブリン低値、摂取率低値 破壊性甲状腺炎では貯蔵ホルモンが漏れ出ているだけなので抗甲状腺薬は無効であり、症状にはβ遮断薬で対処する。
Basedow病の治療法の比較
・抗甲状腺薬（MMI、PTU）：日本での第一選択。外来で開始でき甲状腺機能を温存できるが、治療期間が長く（通常1.5～2年以上）、中止後の再発が多い。副作用として無顆粒球症、肝障害、皮疹、PTUではANCA関連血管炎など。 ・放射性ヨウ素（131I）内用療法：薬物療法で副作用や再発がある例などに行う。妊娠・授乳中は禁忌。治療後に甲状腺機能低下症となることが多く、眼症が悪化することがある。 ・手術（甲状腺全摘・亜全摘）：大きな甲状腺腫、薬物療法困難例、早期の妊娠希望、悪性腫瘍合併例などが適応。術前に甲状腺機能を正常化しておく。合併症として反回神経麻痺、副甲状腺機能低下症がある。 ・補助療法：β遮断薬（症状緩和）、無機ヨード（速効性、クリーゼや術前）。
甲状腺クリーゼ
感染、手術、ストレス、抗甲状腺薬の中断などを誘因として、高熱、著明な頻脈、心不全、意識障害、消化器症状などを来す致死的状態である。抗甲状腺薬（大量）、無機ヨード（抗甲状腺薬投与後に開始）、副腎皮質ステロイド、β遮断薬、全身管理を組み合わせて治療する。
POINT
・FT3・FT4高値＋TSH抑制＋びまん性甲状腺腫＋眼症状（上眼瞼後退）→Basedow病 ・甲状腺中毒症では総コレステロール低値、ALP高値（骨代謝亢進）、脈圧の開大がみられる ・Basedow病の初期治療：抗甲状腺薬（第一選択はメチマゾール、妊娠初期はPTU）＋症状緩和のβ遮断薬 ・メチマゾールの重大な副作用は無顆粒球症。開始後2～3か月は白血球数を定期的に確認し、発熱・咽頭痛時は直ちに受診させる ・無機ヨードは速効性だが効果が一時的で、クリーゼ・術前などの補助的用途が中心 ・甲状腺機能亢進状態のままの手術はクリーゼを誘発するため、術前に機能を正常化する ・甲状腺ホルモン（サイロキシン）投与は甲状腺中毒症では禁忌