がんが縮んだのにショック状態―免疫チェックポイント阻害薬が招く「隠れた副腎クリーゼ」
第116回医師国家試験 A問題 第35問
国試問題にチャレンジ
52歳の男性。全身倦怠感を主訴に来院した。6週間前に進行肺腺癌と診断され，3週間前に免疫チェックポイント阻害薬による初回治療を受けた。全身倦怠感が出現したため受診した。意識は清明であるが受け答えは緩慢である。体温36.8℃。脈拍108/分，整。血圧72/50mmHg。呼吸数20/分。SpO2 97％（room air）。軽度腫大した甲状腺を触知する。血液所見：赤血球320万，Hb 12.0g/dL，Ht 38％。血液生化学所見：血糖104mg/dL，TSH 0.1μU/mL（基準0.2～4.0），ACTH 2.0pg/mL（基準60以下），FT4 1.8ng/dL（基準0.8～2.2），コルチゾール0.1μg/dL（基準5.2～12.6）であった。胸部エックス線写真で原発巣の縮小を認める。甲状腺超音波検査では軽度の甲状腺腫大以外は異常を認めない。 治療として適切なのはどれか。
- a.赤血球輸血
- b.インスリン投与
- c.殺細胞性抗癌薬投与
- d.甲状腺ホルモン投与
- e.副腎皮質ステロイド投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
免疫チェックポイント阻害薬の投与後に倦怠感と低血圧を呈し、コルチゾール低値にもかかわらずACTHが低値であれば、irAEとしての下垂体炎やACTH単独欠損症による続発性副腎不全を考えます。ショックを伴う副腎クリーゼは致死的であり、確定診断を待たずにヒドロコルチゾンの静注と生理食塩水の輸液をただちに開始します。軽度の貧血、正常血糖、FT4正常、腫瘍の縮小はいずれも輸血・インスリン・甲状腺ホルモン・抗癌薬の適応を示さず、特に副腎不全を治療しないまま甲状腺ホルモンを補充するとクリーゼを悪化させます。原発性ではACTH高値で色素沈着や高K血症を伴い、続発性ではACTHが低く鉱質コルチコイドは保たれるという違いも押さえておきましょう。がん免疫療法が広く使われる今、irAEを見逃さずに対応する力は、どの診療科に進んでも求められる基本的な臨床能力です。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・背景：進行肺腺癌に対し、3週間前に免疫チェックポイント阻害薬（ICI：immune checkpoint inhibitor）の初回投与を受けている。 ・症状：全身倦怠感、意識は清明だが反応が緩慢。 ・バイタルサイン：血圧72/50mmHg、脈拍108/分と、低血圧に頻脈を伴うショック状態である。発熱はなく、SpO2も保たれている。 ・血液検査：Hb 12.0g/dLと男性としては軽度の貧血（MCV＝Ht÷赤血球数で約119fLと大球性）だが、ショックや頻脈を説明できる程度ではない。血糖104mg/dLは正常。 ・内分泌検査：コルチゾール0.1μg/dLと著明な低値であるのに、本来それを補おうと上昇するはずのACTHが2.0pg/mLと低値にとどまる。FT4は基準範囲内、TSHは軽度低値。 ・画像：原発巣は縮小しており、腫瘍の進行や転移による病態は考えにくい。甲状腺は軽度腫大のみで占拠性病変はない。
診断へのプロセス
コルチゾールが低いのにACTHも低いという組み合わせは、副腎そのものではなく下垂体（または視床下部）の障害によってACTH分泌が落ちた「続発性（中枢性）副腎皮質機能低下症」を示す。副腎自体が壊れる原発性（Addison病）であれば、フィードバックによりACTHは著明に上昇するはずである。 ICIは、T細胞のブレーキ役であるCTLA-4やPD-1/PD-L1を阻害して抗腫瘍免疫を活性化させる薬である。その反面、自己免疫に類似した免疫関連有害事象（irAE：immune-related adverse events）を全身のさまざまな臓器に起こしうる。内分泌系では下垂体炎・ACTH単独欠損症、甲状腺機能異常、1型糖尿病、原発性副腎不全などが代表的である。本例はICI投与後に出現した下垂体障害（下垂体炎あるいはACTH単独欠損症）によるACTH分泌不全から、急性副腎不全（副腎クリーゼ）に陥り、ショックを呈していると考えられる。
治療の考え方
ショックを伴う副腎クリーゼは致死的であり、確定診断の追加検査を待たずに、ただちに副腎皮質ステロイド（ヒドロコルチゾン）の経静脈投与と、生理食塩水を中心とした十分な輸液を開始する。甲状腺機能低下が併存する場合でも、甲状腺ホルモンの補充は必ずステロイド補充を先行させてから行う。原病の治療が奏効していることも、まずは有害事象の管理を優先して全身状態を立て直すべき状況であることを示している。
選択肢考察
- ×a. 赤血球輸血
Hb 12.0g/dLは成人男性としては軽度の低下にとどまり、ショックや頻脈を説明できる程度の貧血ではない。輸血の適応は、一般に慢性貧血でHb 7g/dL前後を下回る場合や、活動性出血で循環が保てない場合などである。本例の低血圧はコルチゾール欠乏による血管トーヌス低下と循環血漿量減少で説明でき、赤血球輸血では改善しない。
- ×b. インスリン投与
ICIのirAEとして劇症型を含む1型糖尿病が知られ、発症時には高血糖や糖尿病ケトアシドーシスに陥ることがあるため鑑別には挙がる。しかし本例の血糖は104mg/dLと正常で、インスリン投与の適応はない。むしろ副腎不全ではコルチゾールによる糖新生が低下して低血糖をきたしやすく、不要なインスリン投与は危険である。
- ×c. 殺細胞性抗癌薬投与
胸部エックス線写真で原発巣は縮小しており、ICIの効果が現れている。現在の症状は腫瘍の増悪によるものではなく、ICIの有害事象による副腎不全で説明できるため、抗癌薬の追加や変更は必要ない。ショック状態の患者に殺細胞性抗癌薬を投与すれば、骨髄抑制などによりかえって全身状態を悪化させるおそれがある。
- ×d. 甲状腺ホルモン投与
FT4は1.8ng/dLと基準範囲内であり、現時点で甲状腺ホルモンを補充する根拠はない（TSHの軽度低値は下垂体障害の一部や、irAEとしての甲状腺炎の経過を反映している可能性があり、今後の経過観察は必要である）。さらに、副腎不全が未治療のまま甲状腺ホルモンを投与すると、代謝が亢進してコルチゾールの消費・分解が促進され、副腎クリーゼを悪化させる危険がある。副腎不全と甲状腺機能低下症が併存する場合も、ステロイド補充を先に開始するのが原則であり、本例での甲状腺ホルモン単独投与は禁忌である。
- ○e. 副腎皮質ステロイド投与
コルチゾール著明低値かつACTH低値から、ICIによる下垂体障害に起因する続発性副腎不全であり、ショックを呈する副腎クリーゼの状態である。直ちにヒドロコルチゾンを静脈内投与（成人では100mgを急速静注し、その後も1日量として数百mg相当を持続または分割で投与するのが一般的）し、生理食塩水などで循環血漿量を補う。状態が安定した後は、ヒドロコルチゾンの生理的補充量（内服）へ漸減して維持する。ICIによる下垂体性のACTH分泌不全は回復しにくく、多くは長期の補充が必要となる。
免疫チェックポイント阻害薬と内分泌irAE
ICIには抗CTLA-4抗体（イピリムマブなど）、抗PD-1抗体（ニボルマブ、ペムブロリズマブなど）、抗PD-L1抗体（アテゾリズマブ、デュルバルマブなど）がある。これらはT細胞の活性化を抑える仕組みを外すため、皮膚炎、大腸炎、肝炎、間質性肺炎、腎炎などの臓器障害に加え、内分泌障害を起こしやすい。 ・下垂体障害：抗CTLA-4抗体では下垂体腫大を伴う下垂体炎として複数の前葉ホルモンが低下しやすい。抗PD-1/PD-L1抗体ではACTH単独欠損症の形をとることが多い。ACTH分泌低下は回復しにくい。 ・甲状腺機能異常：破壊性甲状腺炎による一過性の甲状腺中毒症の後に甲状腺機能低下症へ移行する経過が典型的。 ・1型糖尿病：急激に発症し、短期間でインスリン分泌が枯渇する劇症型の経過をとることがある。 ・原発性副腎不全：頻度は低いが報告がある。 irAEは投与開始後数週から数か月で出現することが多いが、投与終了後に発症することもあり、ICI使用中・使用後の倦怠感、食欲不振、低血圧、低Na血症、低血糖などでは内分泌irAEを必ず疑う。
副腎不全の病型の見分け方
・原発性（Addison病）：副腎そのものの障害。コルチゾール低値＋ACTH高値。鉱質コルチコイド（アルドステロン）も欠乏するため、高K血症や皮膚・粘膜の色素沈着（ACTHと同じ前駆体由来のMSH作用）がみられやすい。原因は自己免疫性副腎炎が多く、結核、転移性腫瘍、副腎出血なども原因となる。 ・続発性（下垂体性）：コルチゾール低値＋ACTH低値〜正常。アルドステロンはレニン・アンジオテンシン系で調節されるため保たれ、高K血症や色素沈着は目立たない。
副腎クリーゼの治療
低血圧・ショック、意識障害、低血糖、低Na血症、発熱、腹痛・嘔吐などを呈する。疑った時点で採血（コルチゾール・ACTH）を行い、結果を待たずにヒドロコルチゾンの静注と生理食塩水の大量輸液、必要に応じブドウ糖投与を行う。ヒドロコルチゾンは大量投与では鉱質コルチコイド作用も併せ持つため、急性期には第一選択となる。
甲状腺ホルモン補充の注意点
副腎不全と甲状腺機能低下症（下垂体機能低下症や多腺性自己免疫症候群など）が併存する場合、甲状腺ホルモンを先に補充すると副腎クリーゼを誘発しうる。必ずステロイド補充を先行させる。
POINT
・ICI投与後の倦怠感・低血圧では、irAEとしての下垂体炎・ACTH単独欠損症による副腎不全を疑う。 ・コルチゾール低値＋ACTH低値は続発性（下垂体性）、コルチゾール低値＋ACTH高値は原発性（Addison病）。 ・ショックを伴う副腎クリーゼでは、検査結果を待たずにヒドロコルチゾン静注と生理食塩水輸液を開始する。 ・副腎不全が未治療のまま甲状腺ホルモンを投与すると副腎クリーゼを誘発するため、ステロイド補充を先行させる。 ・ICIのirAEには1型糖尿病（劇症型を含む）や甲状腺炎もあり、血糖・甲状腺機能も併せて評価する。