男性レベルのテストステロンと陰毛欠如―「作れるのに効かない」アンドロゲン不応症を見抜く

所見の整理

22歳、社会的に女性として生活している人が原発性無月経（満18歳になっても初経が来ない状態）を主訴に受診した。身長160cmで低身長はなく、体重も標準的である。陰毛が欠如しており、内診では腟はあるものの奥が行き止まり（盲端）になっている。ホルモン検査では、FSH・LHがともに高値、エストラジオールは女性の基準範囲内、テストステロンは10.5ng/mLと女性の基準をはるかに超え、成人男性の基準範囲に相当する値である。

診断へのプロセス

原発性無月経の原因は、大きく(1)視床下部・下垂体の異常（ゴナドトロピン低値）、(2)性腺の異常（ゴナドトロピン高値・性ステロイド低値）、(3)子宮・腟などの流出路の異常、(4)性分化の異常に分けて考える。 本例ではまず、女性にもかかわらずテストステロンが男性レベルまで上昇している点が決定的に重要である。これほどのテストステロンを産生できるのは精巣のLeydig細胞であり、体内に精巣が存在する、すなわち染色体は46,XYである可能性が高い。それにもかかわらず外見は女性で、アンドロゲン依存性に生える陰毛が欠如していることから、アンドロゲンは十分にあるのに体がそれに反応していない、つまりアンドロゲン受容体の異常が疑われる。 さらに、腟が盲端に終わることは子宮・卵管・腟上部が形成されていないことを示す。これらはMüller管から発生するが、46,XYの胎児では精巣のSertoli細胞が分泌する抗Müller管ホルモン（AMH）によってMüller管が退縮する。アンドロゲン受容体に異常があってもAMHの作用は保たれるため子宮はできず、一方で外性器はアンドロゲンに反応できないため女性型となる。腟の下部は尿生殖洞に由来するので、短い盲端の腟が形成される。 ゴナドトロピン（特にLH）が高いのは、視床下部・下垂体のアンドロゲン受容体もテストステロンに反応しないため負のフィードバックがかからず、LHが過剰に分泌されるからである。LHに刺激された精巣はさらにテストステロンを多く産生し、その一部は末梢の脂肪組織などでアロマターゼによりエストラジオールに変換される。これにより乳房の発育など女性的な体つきが得られ、エストラジオールも女性の基準範囲内に保たれる。 以上から、アンドロゲン不応症（完全型）、旧称では精巣性女性化症候群と診断するのが最も妥当である。確定には染色体検査（46,XY）と、画像検査による子宮欠如・性腺（精巣）の位置の確認を行う。

性分化の基本

・性腺：Y染色体上のSRY遺伝子があると未分化性腺は精巣に、なければ卵巣に分化する。 ・内性器：精巣のSertoli細胞が出す抗Müller管ホルモン（AMH）がMüller管（子宮・卵管・腟上部のもと）を退縮させ、Leydig細胞が出すテストステロンがWolff管（精巣上体・精管・精嚢のもと）を発達させる。 ・外性器：テストステロンが5α-還元酵素によりジヒドロテストステロン（DHT）に変換され、外性器を男性型に分化させる。アンドロゲン作用がなければ女性型になる。

アンドロゲン不応症（AIS）

・原因：X染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子の変異（X連鎖潜性遺伝）。核型は46,XY。 ・完全型（CAIS）：外見は完全に女性。乳房は発育するが、陰毛・腋毛は乏しい。子宮・卵管はなく、腟は短く盲端。性腺（精巣）は腹腔内や鼠径管内にあり、鼠径ヘルニアの手術で偶然見つかることもある。思春期以降に原発性無月経で受診することが多い。 ・部分型（PAIS）：受容体機能の障害の程度によりさまざまな程度の外性器の曖昧さを示す。 ・検査：LH高値、テストステロン高値（男性レベル）、エストラジオールは女性の範囲程度、染色体46,XY。 ・治療：停留精巣は将来の悪性化（胚細胞腫瘍）の危険があるため、一般に思春期の二次性徴が完成した後に性腺摘出を検討し、その後はエストロゲン補充を行う。腟が短い場合は腟拡張や造腟術を検討する。本人への説明や心理的支援にも十分な配慮が必要である。

原発性無月経の鑑別（ホルモンのパターン）

・高ゴナドトロピン＋性ステロイド低値：Turner症候群、純型性腺形成不全（46,XX、46,XY＝Swyer症候群）、早発卵巣不全など ・低ゴナドトロピン＋性ステロイド低値：Kallmann症候群、下垂体腫瘍、神経性やせ症、Laurence-Moon-Biedl症候群など ・ゴナドトロピン・エストロゲン正常で子宮・腟の異常：Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser症候群（46,XX、子宮・腟上部欠損、陰毛は正常）、処女膜閉鎖、腟横隔膜など ・LH高値＋テストステロン男性レベル＋女性型外性器：アンドロゲン不応症

MRKH症候群との鑑別

盲端の腟・子宮欠如はMayer-Rokitansky-Küster-Hauser症候群（MRKH症候群）でもみられるが、MRKH症候群は46,XXで卵巣機能は正常なため、陰毛は正常に生え、テストステロン・ゴナドトロピンは女性の正常範囲である。陰毛欠如とテストステロン高値がアンドロゲン不応症を見分ける鍵となる。