黒く染まる三日月―Grocott染色が告げるニューモシスチス肺炎とST合剤
第101回医師国家試験 A問題 第13問
国試問題にチャレンジ
58歳の男性。発熱を主訴に来院した。3か月前から37℃ 台の微熱，全身倦怠感および食欲不振を自覚し，体重が5kg減少した。1週前から乾性咳嗽と息切れとが出現し，増悪してきた。3日前から38℃ を超す弛張性の発熱が連日続いている。多数のパートナーとの性的接触があった。意識は清明。身長165cm，体重53kg。体温38.7℃。脈拍84/分，整。血圧130/80mmHg。心雑音は認めない。両側背部に吸気時の軽度のcoarse cracklesを聴取する。腹部は平坦で，肝・脾を触知しない。皮膚所見も正常である。血液所見：赤血球331万，Hb 9.9g/dL，Ht 29%，白血球5,300（桿状核好中球5%，分葉核好中球40%，好酸球14%，好塩基球0%，単球13%，リンパ球28%），血小板14万，CD4陽性細胞数213/μL（基準800～1,200）。LD 380U/L（基準176～353）。CRP 9.8mg/dL。動脈血ガス分析（自発呼吸，room air）：pH 7.50，PaO2 63Torr，PaCO2 32Torr。胸部エックス線写真で左肺に淡い浸潤影を認める。気管支鏡下肺胞洗浄液細胞診所見〈Grocott染色標本〉を別に示す。 肺病変に対する治療として適切なのはどれか。
- a.ST合剤内服
- b.セフェム系薬内服
- c.エリスロマイシン内服
- d.ガンシクロビル点滴静注
- e.ニューキノロン系薬内服
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
性的接触歴とCD4数の低下からHIV感染症による細胞性免疫不全を考え、乾性咳嗽・息切れ・LD上昇に加えて画像のわりに強い低酸素血症がそろえば、ニューモシスチス肺炎を疑います。気管支肺胞洗浄液のGrocott染色で黒く染まる円形〜三日月状の嚢子を認めれば確定診断で、AIDS指標疾患でもあります。病原体のPneumocystis jiroveciiは真菌ですがエルゴステロールをほとんど持たないため一般的な抗真菌薬は無効で、葉酸合成を阻害するST合剤が治療・予防とも第一選択です。中等症以上（PaO2＜70Torr）ではステロイドを併用し、ST合剤が使えなければペンタミジンやアトバコンを用います。セフェム系・ニューキノロン系は一般細菌、マクロライドは非定型病原体、ガンシクロビルはより高度な免疫不全で問題となるサイトメガロウイルスが標的であり、CD4数と日和見感染の対応を押さえておくことが、HIV診療での的確な薬剤選択につながります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・背景：58歳男性。多数のパートナーとの性的接触歴があり、性感染症としてのHIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染のリスクが高い。 ・慢性の全身症状：3か月前からの微熱、全身倦怠感、食欲不振、5kgの体重減少。HIV感染症の進行を思わせる消耗性の経過である。 ・亜急性の呼吸器症状：1週前からの乾性咳嗽と労作時の息切れが増悪し、3日前から38℃を超える弛張熱。聴診では両側背部に軽度のcoarse crackles。 ・免疫状態：CD4陽性T細胞数213/μLと著明に低下（基準800〜1,200）。細胞性免疫不全の状態にある。 ・検査：LD（乳酸脱水素酵素）380U/Lと上昇、CRP 9.8mg/dL。軽度の貧血（Hb 9.9g/dL）もある。 ・血液ガス（室内気）：pH 7.50、PaO2 63Torr、PaCO2 32Torr。低酸素血症に対して過換気となり、呼吸性アルカローシスを呈している。肺胞気-動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）を概算すると、PAO2＝150−32/0.8＝110Torr、A-aDO2＝110−63＝約47Torrと開大しており、ガス交換障害（拡散障害）が示唆される。 ・画像：胸部エックス線写真で淡い浸潤影。聴診所見や画像所見が軽いわりに低酸素血症が目立つのは、ニューモシスチス肺炎の典型的な特徴である。 ・気管支肺胞洗浄液（BAL）のGrocott染色（銀染色の一種で真菌の細胞壁を黒褐色に染める）で、黒く染まる円形〜三日月状の嚢子（シスト）の集簇を認める。
診断へのプロセス
性的接触歴とCD4数の低下から、背景にHIV感染症による細胞性免疫不全を考える。そのうえで、乾性咳嗽・息切れ・発熱が亜急性に進行し、低酸素血症、LD上昇、淡いすりガラス様〜浸潤影がそろえば、ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia：PCP）が最も疑われる。BALのGrocott染色で嚢子が証明されたことで確定診断となる。起炎菌はPneumocystis jirovecii（かつては原虫と考えられ、ヒトの病原体もP. cariniiと呼ばれていたが、現在は真菌に分類される）である。ニューモシスチス肺炎はエイズ指標疾患の一つであり、本例は後天性免疫不全症候群（AIDS）の発症と診断される。
設問の考え方
問われているのは肺病変、すなわちニューモシスチス肺炎に対する治療薬である。Pneumocystis jiroveciiは真菌でありながら細胞膜にエルゴステロールをほとんど含まないため、アムホテリシンBやアゾール系などの一般的な抗真菌薬は無効である。一方、葉酸合成経路を阻害するST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）がよく効き、治療・予防ともに第一選択薬となる。一般細菌や非定型病原体、ウイルスを標的とする薬剤は本症には効果がない。
選択肢考察
- ○a. ST合剤内服
ST合剤はスルファメトキサゾール（ジヒドロプテロイン酸合成酵素を阻害）とトリメトプリム（ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害）の配合剤で、ニューモシスチスの葉酸合成を2か所で阻害する。ニューモシスチス肺炎の治療の第一選択薬であり、トリメトプリム換算で15〜20mg/kg/日を分割投与し、HIV感染者では通常21日間続ける。重症例や内服困難例では点滴静注を用いる。本例のようにPaO2が70Torr未満（またはA-aDO2が35Torr以上）の中等症以上では、治療開始早期の炎症悪化による呼吸不全を防ぐため副腎皮質ステロイドを併用する。副作用として発疹、発熱、骨髄抑制、肝障害、高カリウム血症などがHIV感染者で出やすい点に注意する。
- ×b. セフェム系薬内服
セフェム系薬はβ-ラクタム系抗菌薬で、細菌の細胞壁（ペプチドグリカン）合成を阻害する。肺炎球菌やインフルエンザ菌、その他のグラム陰性桿菌などによる一般細菌性肺炎に用いるが、ペプチドグリカンをもたない真菌であるニューモシスチスには作用しない。
- ×c. エリスロマイシン内服
エリスロマイシンはマクロライド系抗菌薬で、細菌リボソームの50Sサブユニットに結合して蛋白合成を阻害する。マイコプラズマ、クラミジア（クラミドフィラ）、レジオネラなどによる非定型肺炎や百日咳などに用いられるが、ニューモシスチスには効果がない。
- ×d. ガンシクロビル点滴静注
ガンシクロビルはウイルスDNAポリメラーゼを阻害する抗ウイルス薬で、サイトメガロウイルス（CMV）感染症（CMV肺炎、網膜炎、腸炎など）の治療に用いる。AIDS患者ではCMV感染症も重要な日和見感染症だが、通常CD4数が50/μL未満と、より高度の免疫不全で問題となる。本例はGrocott染色でニューモシスチスの嚢子が確認されており、ガンシクロビルの適応ではない。
- ×e. ニューキノロン系薬内服
ニューキノロン系薬は細菌のDNAジャイレースやトポイソメラーゼⅣを阻害する抗菌薬である。レボフロキサシンなどのレスピラトリーキノロンは市中肺炎（肺炎球菌や非定型病原体を含む）に広く用いられ、ほかに尿路感染症や腸チフスなどの腸管感染症にも使われるが、ニューモシスチスには効果がない。また結核の可能性がある例に安易に使うと、結核の診断を遅らせるおそれがある点にも注意する。
ニューモシスチス肺炎の概要
・病原体：Pneumocystis jirovecii。培養ができない真菌で、多くの人が幼少期に不顕性感染している。細胞性免疫不全で再活性化・発症する。 ・発症リスク：HIV感染者ではCD4数200/μL未満で発症リスクが高まる。非HIVでは副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬、抗癌薬の使用中の患者、臓器移植後などが高リスクである。 ・臨床像：HIV感染者では数週間かけて緩徐に進行し、乾性咳嗽・労作時呼吸困難・発熱が主体。非HIV患者では急速に進行し重症化しやすい。聴診所見や画像所見が軽いわりに低酸素血症が強いのが特徴で、労作時のSpO2低下が早期の手がかりとなる。 ・検査：LD上昇、β-D-グルカン上昇（診断の補助として有用）、胸部画像で両側びまん性のすりガラス影（初期は胸部エックス線写真で異常が乏しいこともあり、CTが有用）。確定診断は喀痰（誘発喀痰）やBALでの病原体の証明で、Grocott染色、Diff-Quik染色（ギムザ染色の簡便法）、蛍光抗体法、PCR法などを用いる。
治療
・第一選択：ST合剤（内服または点滴静注）を21日間（HIV感染者の場合）。 ・ST合剤が使えない場合：ペンタミジン点滴静注（低血糖、腎障害、膵炎、不整脈などに注意）、アトバコン内服（軽症〜中等症）など。 ・副腎皮質ステロイド併用：室内気でPaO2＜70Torr、またはA-aDO2≧35Torrの場合に、抗菌治療開始と同時（72時間以内）にプレドニゾロンを併用すると死亡率が低下する。 ・予防：CD4数200/μL未満のHIV感染者や高リスクの免疫抑制患者ではST合剤の予防内服を行う。
HIV感染症とART
AIDS指標疾患（ニューモシスチス肺炎、食道カンジダ症、サイトメガロウイルス感染症、クリプトコッカス症、活動性結核、カポジ肉腫など）を発症したHIV感染者では、抗HIV療法（antiretroviral therapy：ART）を行う。ニューモシスチス肺炎では、治療開始後おおむね2週間以内のART開始が推奨されるが、免疫再構築症候群（免疫の回復に伴い潜在していた感染症の炎症が増悪する現象）に注意する。
CD4数と日和見感染症の目安
・500/μL未満：帯状疱疹、口腔カンジダ症、結核など ・200/μL未満：ニューモシスチス肺炎 ・100/μL未満：トキソプラズマ脳症、クリプトコッカス髄膜炎 ・50/μL未満：サイトメガロウイルス網膜炎、非結核性抗酸菌症（MAC症）
POINT
・性的接触歴＋CD4低下＋乾性咳嗽・低酸素血症・LD上昇・淡い陰影 → HIV感染者のニューモシスチス肺炎を考える。 ・Grocott染色で黒く染まる嚢子の証明が確定診断の根拠となる。 ・治療の第一選択はST合剤。代替薬はペンタミジン、アトバコン。 ・PaO2＜70Torr（またはA-aDO2≧35Torr）では副腎皮質ステロイドを併用する。 ・ニューモシスチスは真菌だが、エルゴステロールをほとんどもたないため一般的な抗真菌薬は効かない。 ・ガンシクロビルはサイトメガロウイルス感染症、マクロライドは非定型肺炎、β-ラクタム系・キノロン系は一般細菌感染症の薬である。