薄い血液に濃い尿―重喫煙者の低ナトリウム血症が告げるSIADH
第100回医師国家試験 F問題 第51問
国試問題にチャレンジ
68歳の男性。3か月前からの咳嗽を主訴に来院した。最近，喀痰に鮮血が混じることがある。喫煙40本/日を45年間。身長160cm，体重52kg。脈拍80/分，整。血圧128/72mmHg。血液所見：赤血球350万，Hb 11.0g/dL，Ht 33％，血小板32万。血液生化学所見：総蛋白6.2g/dL，アルブミン3.8g/dL，尿素窒素16mg/dL，クレアチニン0.9mg/dL，Na 124mEq/L，K 4.0mEq/L，Cl 88mEq/L，Ca 8.4mg/dL，TSH 0.6μU/mL（基準0.2～4.0），コルチゾール8.7μg/dL（基準5.2～12.6）。胸部エックス線写真で右上肺野に腫瘤陰影を認める。 この患者で高値が予想されるのはどれか。
- a.尿酸
- b.尿浸透圧
- c.血清浸透圧
- d.血漿レニン活性
- e.アルドステロン
対話形式の解説
ドクター
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重喫煙者の肺腫瘤に、腎機能・甲状腺機能・副腎皮質機能が正常な体液量正常型の低ナトリウム血症を伴う場合は、肺小細胞癌による異所性ADH産生、すなわちSIADHを考えます。SIADHでは血漿浸透圧が低いにもかかわらずADHが作用し続けるため、尿浸透圧が不適切に高くなり、これが診断の中心となる所見です。循環血液量のわずかな増加を反映して、血清尿酸・BUN、血漿レニン活性、アルドステロンは低下し、尿中ナトリウム排泄は保たれ、浮腫は生じません。治療の基本は水分制限と原因疾患の治療で、重症例の急速な補正は浸透圧性脱髄症候群の危険があります。低ナトリウム血症を体液量と浸透圧の視点で整理する考え方は、日常診療で頻繁に出会う電解質異常に対応するための土台になります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・68歳男性、3か月続く咳嗽と最近の血痰。 ・喫煙40本/日×45年：喫煙指数（ブリンクマン指数＝1日の本数×喫煙年数）は1,800で、肺癌の高リスク群（一般に400以上で肺癌のリスクが高いとされる）。 ・胸部エックス線写真で右上肺野に腫瘤陰影。 → 重喫煙者の慢性咳嗽・血痰・肺腫瘤であり、まず肺癌を考える（肺結核も鑑別に挙がる）。 ・Na 124mEq/L、Cl 88mEq/Lと低ナトリウム血症を認める。K 4.0mEq/Lは正常。 ・BUN 16mg/dL、Cr 0.9mg/dLと腎機能は正常で、BUNはむしろ低め〜正常。 ・TSH、コルチゾールは基準範囲内。 ・Ca 8.4mg/dL、アルブミン3.8g/dL（補正Ca≒8.6mg/dL）で高カルシウム血症はない。
低ナトリウム血症の原因の絞り込み
低ナトリウム血症は細胞外液量（体液量）の状態で分けて考える。 ①体液量減少型：嘔吐・下痢、利尿薬、副腎不全（塩類喪失）など。脱水所見やBUN上昇を伴いやすい。 ②体液量過剰（浮腫）型：心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群、腎不全など。 ③体液量ほぼ正常型：抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、甲状腺機能低下症、副腎皮質機能低下症（糖質コルチコイド欠乏）、心因性多飲など。 本例は嘔吐・下痢や利尿薬の記載がなく、浮腫・心不全を示す所見もなく、アルブミンもほぼ保たれている。腎機能は正常で、甲状腺機能・副腎皮質機能の異常も認めない。したがって、肺の腫瘍に伴うSIADHが最も考えられる。SIADHは肺小細胞癌が腫瘍性にバソプレシン（抗利尿ホルモン、ADH）を産生する異所性ホルモン産生の代表例である。
SIADHの病態と検査所見
ADHが血漿浸透圧の低下にもかかわらず分泌され続けるため、集合管での水の再吸収が持続する。 ・自由水が貯留して体液が薄まる → 血清Na低下、血漿浸透圧低下（通常280mOsm/kg未満）。 ・尿は不適切に濃縮される → 尿浸透圧は高値（100mOsm/kg超、多くは血漿浸透圧より高い）。 ・水が貯留して循環血液量がわずかに増えるため、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）が増加し、レニン・アルドステロン系は抑制される → 尿中Na排泄は保たれる（20mEq/L以上）。 ・糸球体濾過量の増加と近位尿細管での再吸収低下により、尿酸・BUNは低値になりやすい。 ・過剰な水は細胞内外に分布し、細胞外液量の増加はわずかなので、浮腫は出ない。
設問への考え方
「この患者で高値が予想されるもの」は、SIADHの本質である「低浸透圧血症なのに濃い尿が出る」ことに対応する尿浸透圧である。他の選択肢はいずれもSIADHで低下（あるいは抑制）する項目である。
選択肢考察
- ×a. 尿酸
SIADHでは血清尿酸値は低下する（診断の参考所見）。水貯留で循環血液量が軽度に増えると、糸球体濾過量が増え、さらにANPの作用やレニン・アンジオテンシン系の抑制で近位尿細管の再吸収が低下する。尿酸は主に近位尿細管で再吸収されるため、尿中排泄が増えて血中濃度が下がる。希釈による影響も加わる。高値にはならない。
- ○b. 尿浸透圧
SIADHでは血漿浸透圧が低いにもかかわらずADHが作用し続けるため、集合管で水が再吸収されて尿が濃縮され、尿浸透圧は不適切に高くなる（100mOsm/kgを超え、しばしば血漿浸透圧を上回る）。加えて、循環血液量増加に伴うANP分泌亢進とアルドステロン抑制により尿中へのNa排泄が保たれることも、尿浸透圧を高める方向に働く。本来、低浸透圧血症ではADHが抑制されて最大限に希釈された尿（50〜100mOsm/kg程度）が出るはずであり、この「不適切な濃縮尿」がSIADHの診断の中心となる。
- ×c. 血清浸透圧
自由水の貯留によって体液が希釈されるため、血清浸透圧は低下する（SIADHの診断基準では280mOsm/kg未満）。本例でも推定血清浸透圧は2×Na＋血糖/18＋BUN/2.8で概算すると、血糖を正常と仮定して約260mOsm/kgとなり、低値が予想される。
- ×d. 血漿レニン活性
SIADHでは水の貯留により循環血液量が軽度に増加し、腎灌流も保たれるため、傍糸球体装置からのレニン分泌は抑制され、血漿レニン活性は低値〜正常低値となる。高値となるのは、脱水や心不全・肝硬変などで有効循環血液量が減少した低ナトリウム血症である。
- ×e. アルドステロン
レニン分泌の抑制によりアンジオテンシンIIの産生が減り、副腎からのアルドステロン分泌も低下する。アルドステロンが低いため遠位尿細管・集合管でのNa再吸収が減り、尿中Na排泄が保たれる。これがSIADHで低ナトリウム血症にもかかわらず尿中Naが低くならない理由の一つである。
SIADHの診断のポイント（厚生労働省研究班の診断の手引きの要旨）
・主症候：脱水の所見を認めない（倦怠感、食欲低下、意識障害など低ナトリウム血症の症状を呈することがある）。 ・検査所見： ①血清Na濃度135mEq/L未満 ②血漿浸透圧280mOsm/kg未満 ③低ナトリウム血症・低浸透圧血症にもかかわらず、血漿バソプレシン濃度が抑制されていない ④尿浸透圧が100mOsm/kgを上回る ⑤尿中Na濃度が20mEq/L以上 ⑥腎機能正常 ⑦副腎皮質機能正常 ・参考所見：血清尿酸値が低値をとることが多い、血漿レニン活性は5ng/mL/時以下のことが多い、水負荷試験で水利尿が不十分、など。 甲状腺機能低下症・副腎皮質機能低下症・腎不全・利尿薬使用などを除外したうえで診断する。
SIADHの主な原因
・腫瘍：肺小細胞癌（最多）、膵癌、胸腺腫、悪性リンパ腫など（異所性ADH産生） ・中枢神経疾患：髄膜炎、脳炎、頭部外傷、くも膜下出血、脳腫瘍など ・肺疾患：肺炎、肺結核、肺膿瘍、陽圧換気など ・薬剤：ビンクリスチン、シクロホスファミド、カルバマゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、三環系抗うつ薬など
肺癌と腫瘍随伴症候群
・肺小細胞癌：SIADH、異所性ACTH産生（Cushing症候群）、Lambert-Eaton筋無力症候群、傍腫瘍性小脳変性症など ・肺扁平上皮癌：PTHrP（副甲状腺ホルモン関連蛋白）産生による高カルシウム血症 ・肺腺癌：肥大性肺性骨関節症、Trousseau症候群（凝固亢進）など 本例はCaが正常で低ナトリウム血症を伴うことから、SIADHを伴う小細胞癌が想定される。確定診断には喀痰細胞診、気管支鏡下生検などが必要である。
治療
・原因疾患の治療（小細胞癌であれば化学療法） ・水分制限（1日15〜20mL/kg程度）が基本 ・重症の低ナトリウム血症で意識障害・けいれんがある場合は3％高張食塩水を用いる。浸透圧性脱髄症候群を避けるため、補正速度は24時間で10mEq/L程度以下（高リスク例では8mEq/L以下）に抑える。 ・難治例ではバソプレシンV2受容体拮抗薬（モザバプタンは異所性ADH産生腫瘍によるSIADHに適応、トルバプタンもSIADHに用いられる）を用いることがある。
POINT
・重喫煙者の肺腫瘤＋低ナトリウム血症（腎機能・甲状腺・副腎は正常）→ 肺小細胞癌によるSIADHを考える。 ・SIADHの検査所見：血清Na↓、血漿浸透圧↓、尿浸透圧↑（>100mOsm/kg）、尿中Na≧20mEq/L、血漿ADHは抑制されない。 ・循環血液量が軽度増加するため、尿酸↓・BUN↓、血漿レニン活性↓、アルドステロン↓、ANP↑。 ・脱水・浮腫はない（体液量ほぼ正常型の低ナトリウム血症）。 ・治療の基本は水分制限。急速補正は浸透圧性脱髄症候群の危険がある。